Two hundred eight genetic mutations in SOD1 have been linked to amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Of these, the G93A and D101N variants maintain much of their physiological function, closely resembling that of wild-type SOD1, and the SOD1-G93A transgenic mouse is the most extensively used mouse line in the study of ALS. In this study, we report two cryo-EM structures of amyloid fibrils formed by G93A and D101N mutants of SOD1 protein. These mutations give rise to amyloid fibrils with distinct structures compared to native SOD1 fibrils. The fibril core displays a serpentine configuration fea
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The endopeptidase activity of ADAM (a disintegrin and metalloproteinase)-17, the primary processor of several EGFR ligands and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), is essential for proper embryonic development and immune regulation. Dysregulated ADAM17 activity is prevalent in a wide array of human diseases, including cancer, chronic inflammation, and SARS-CoV-2 viral progression. Initially translated as an inactive zymogen, ADAM17 maturation and enzymatic function are tightly regulated by its obligate binding partners, the inactive rhomboid proteins (iRhom) -1 and -2. Here, we present the cry
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Much of life on Earth, including plants, fungi, and bacteria, evolved to resist toxic environmental fluoride. In eukaryotes, the major resistance mechanism is fluoride export by membrane proteins known as FEX. Using electrophysiology and transport assays, we establish that FEX from plants and yeasts are highly selective fluoride channels. Fluoride transport activity depends on reversible sodium ion binding, but sodium itself is not transported. We determine a structure of a FEX protein, from pathogenic yeast Candida albicans, using cryo-EM. Bolstered by mutagenesis studies, this structure reve
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Human endogenous retroviruses (HERVs) are remnants of ancient infections that comprise ~8% of the human genome. The HERV-K envelope glycoprotein (Env) is aberrantly expressed in cancers, autoimmune disorders, and neurodegenerative diseases, and is targeted by patients' own antibodies. However, a lack of structural information has limited molecular and immunological studies of the roles of HERVs in disease. Here, we present cryo-electron microscopy structures of stabilized HERV-K Env in the prefusion conformation, revealing a distinct fold and architecture compared to HIV and simian immunodefic
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Influenza-like virus sequences previously identified in fish and amphibians cluster as a sister clade of influenza B viruses but remain largely uncharacterized. We demonstrate that salamander influenza-like virus (SILV) hemagglutinin (HA) is functionally divergent from influenza B virus HA and does not bind to α2,3- and α2,6-linked sialic acids. However, the HAs of Siamese algae-eater influenza-like virus (SAEILV) and chum salmon influenza-like virus (CSILV) bind to α2,3-linked sialic acid. Furthermore, SAEILV HA binds to sialyated Lewis X, is activated by human airway enzymes, and is fusogeni
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Antibody fragments have proven to be highly valuable tools for the structural analysis of membrane proteins due to their distinctive ability to recognize and stabilize specific three-dimensional conformations. They can also act as crystallization chaperones in X-ray crystallography, aiding antibody-mediated crystal contacts. While recent advancements in cryogenic electron microscopy (cryo-EM) have revolutionized the analysis of membrane proteins, structure determination of small-sized membrane proteins remain a challenging task. Antibodies continue to be effective tools in this regard, especia
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
In the context of the increasing appearance of bacterial antibiotic resistance, there is an urgent need to discover new molecules that target bacterial defenses to antibiotics. One of the scientific strategies for developing new molecules is the use of structural biology for drug design. In this chapter, we focus on the study of one of the bacterial defenses, the RND efflux pumps, able to expel antibiotics and other unwanted molecules out of the cell before those noxious compounds reach their target. We will present the protocols we used to solve the structures of complexes between synthesized
СтатьяСравнительное исследованиеПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The Rnf complex is the primary respiratory enzyme of several anaerobic prokaryotes that transfers electrons from ferredoxin to NAD+ and pumps ions (Na+ or H+) across a membrane, powering ATP synthesis. Rnf is widespread in primordial organisms and the evolutionary predecessor of the Na+-pumping NADH-quinone oxidoreductase (Nqr). By running in reverse, Rnf uses the electrochemical ion gradient to drive ferredoxin reduction with NADH, providing low potential electrons for nitrogenases and CO2 reductases. Yet, the molecular principles that couple the long-range electron transfer to Na+ translocat
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
All coronaviruses (CoVs) encode an exoribonuclease in nonstructural protein nsp14 (nsp14 ExoN), which is required for the excision of mismatched nucleotides or nucleotide analogues (NAs) that are incorporated into nascent RNA. Here, we investigated the mechanism by which NAs evade SARS-CoV-2 nsp14 ExoN cleavage using chemically synthesized RNA with NAs incorporated at the 3' end. Nsp14 ExoN exhibited significantly attenuated activity on RNA with sofosbuvir monophosphate (SMP) compared with natural nucleotides, remdesivir/molnupiravir monophosphate, and, in particular, AT-9010 monophosphate (AT
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The ryanodine receptor (RyR) is a critical drug target, yet dantrolene (DAN) remains the only FDA-approved inhibitor, limited by hepatotoxicity and unsuitable for chronic use. To guide improved inhibitor development, we determine high-resolution crystal structures of the RyR Repeat12 (R12) domain bound to DAN, its analog azumolene (AZU), and adenine nucleotides (AMP-PCP or ADP). DAN/AZU and nucleotides bind cooperatively to a pseudosymmetric cleft, with key interactions involving Trp880 and Trp994. Binding induces a clamshell-like closure of the R12 domain. Isothermal titration calorimetry (IT
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Tetracyclines are essential bacterial protein synthesis inhibitors under continual development to combat antibiotic resistance yet suffer from unwanted side effects. Mitoribosomes - responsible for generating oxidative phosphorylation (OXPHOS) subunits - share structural similarities with bacterial machinery and may suffer from cross-reactivity. Since lymphocytes rely upon OXPHOS upregulation to establish immunity, we set out to assess the impact of ribosome-targeting antibiotics on human T cells. We find tigecycline, a third-generation tetracycline, to be the most cytotoxic compound tested. I
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The hydroxycarboxylic acid receptors (HCAR2 and HCAR3), also known as prototypical metabolite-sensing receptors, are key targets for treating dyslipidemia and metabolic disorders. While HCAR2 activation, but not HCAR3 activation, is associated with side effects of cutaneous flushing, the structural features and ligand preferences of HCAR3 remain less understood. Here, we used Sf9 cells to express HCAR3-Gi and HCAR2-Gi complexes, and present cryo-EM structures of HCAR3-Gi complexes with agonists compound 6O (3.31 Å), D-phenyllactic acid (3.05 Å), IBC293 (3.26 Å), and acifran (3.18Å), as well as
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Transthyretin amyloidosis is a systemic protein misfolding disorder with diverse clinical phenotypes, including cardiomyopathy, polyneuropathy, or a combination of both. While structural polymorphism of amyloid fibrils has been linked to disease heterogeneity in neurodegenerative disorders, its role in transthyretin amyloidosis remains unclear. Here, we used cryo-electron microscopy to analyze ex vivo fibrils extracted from the hearts of three patients carrying the T60A mutation, a variant associated with mixed cardiac and neuropathic symptoms. In one patient, we additionally examined fibrils
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
DddA-derived cytosine base editor (DdCBE) couples transcription activator-like effector (TALE) arrays and the double-stranded DNA (dsDNA)-specific cytidine deaminase DddA to target mitochondrial DNA (mtDNA) for editing. However, structures of DdCBE in action are unavailable, impeding its mechanistic-based optimization for high-precision-demanding therapeutic applications. Here, we determined the cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures of DdCBE targeting two native mitochondrial gene loci and combined editing data from systematically designed spacers to develop WinPred, a model that can p
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Clostridioides difficile infection (CDI) is one of the five most urgent bacterial threats in the United States. Furthermore, hypervirulent CDI strains express a third toxin termed the C. difficile binary toxin (CDT), and its molecular mechanism for entering host cells is not fully elucidated. Like other AB-type binary toxins, CDT enters host cells via endosomes. Here we show via surface plasmon resonance and electrochemical impedance spectroscopy that the cell-binding component of CDT, termed CDTb, binds and form pores in lipid bilayers in the absence of its enzymatic component, CDTa. This occ
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Our sensory adaptation to cold and chemically induced coolness is mediated by the intrinsic property of TRPM8 channels to desensitize. TRPM8 is also implicated in cold-evoked pain disorders and migraine, highlighting its inhibitors as an avenue for pain relief. Despite the importance, the mechanisms of TRPM8 desensitization and inhibition remained unclear. We found, using cryo-electron microscopy, electrophysiology, and molecular dynamics simulations, that TRPM8 inhibitors bind selectively to the desensitized state of the channel. These inhibitors were used to reveal the overlapping mechanisms
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Excitatory neurotransmission is principally mediated by α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA)-subtype ionotropic glutamate receptors (AMPARs). Negative allosteric modulators are therapeutic candidates that inhibit AMPAR activation and can compete with positive modulators to control AMPAR function through unresolved mechanisms. Here we show that allosteric inhibition pushes AMPARs into a distinct state that prevents both activation and positive allosteric modulation. We used cryo-electron microscopy to capture AMPARs bound to glutamate, while a negative allosteric modulato
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Membrane penetration by non-enveloped viruses is diverse and generally not well understood. Enteroviruses, one of the largest groups of non-enveloped viruses, cause diseases ranging from the common cold to life-threatening encephalitis. Enteroviruses enter cells by receptor-mediated endocytosis. However, how enterovirus particles or RNA genomes cross the endosome membrane into the cytoplasm remains unknown. Here we used cryo-electron tomography of infected cells to show that endosomes containing enteroviruses deform, rupture, and release the virus particles into the cytoplasm. Blocking endosom
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The apicoplast DNA polymerase (apPol) from Plasmodium falciparum is essential for the parasite's survival, making it a prime target for antimalarial therapies. Here, we present cryo-electron microscopy structures of the apPol in complex with DNA and incoming nucleotide, offering insights into its molecular mechanisms. Our structural analysis reveals that apPol contains critical residues for high-fidelity DNA synthesis, but lacks certain structural elements to confer processive DNA synthesis during replication, suggesting the presence of additional accessory factors. The enzyme exhibits large-s
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND & AIMS: HBV expresses more than 10 spliced RNAs from the viral pregenomic RNA, but their functions remain elusive and controversial. To address the function of HBV spliced RNAs, we generated splicing-deficient HBV mutants and conducted experiments to assess the impact of these mutants on HBV infection.
METHODS: HepG2-NTCP cells, human hepatocyte chimeric FRG mice (hu-FRG mice), and serum from patients with chronic hepatitis B were used for experiments on HBV infection. Additionally, SHifter assays and cryo-electron microscopy were performed.
RESULTS: We found the infectivity of sp
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования