Macozinone (MCZ, PBTZ169) is a potent clinical-stage benzothiazinone antitubercular agent that covalently inhibits the essential mycobacterial flavoenzyme DprE1. In some mammals, MCZ undergoes reductive dearomatization to H2MCZ, a Hydride Meisenheimer Complex, identified as the major circulating metabolite in humans. We demonstrate for the first time that the NADPH-dependent human prostaglandin reductases PTGR1 and PTGR2 catalyze MCZ dearomatization into H2MCZ, resulting in loss of antimycobacterial activity. This reaction represents a heretofore undescribed host-mediated metabolic inactivatio
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) is an incretin hormone that promotes postprandial insulin release and euglycemia. Although GIP is the dominant incretin in humans, the precise mechanisms regulating GIP release from enteroendocrine K cells in vivo remain to be elucidated. Heterotrimeric G proteins of the Gi family regulate numerous key physiological functions. To explore the potential role of these proteins in modulating K cell function in vivo, we analyzed mutant mice that allowed us to selectively stimulate Gi signaling in K cells or studied mice lacking functional Gi in K c
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The somatostatin receptor subtype 5 (SSTR5) is a critical pharmacological target involved in neuroendocrine signaling, metabolic regulation, and tumorigenesis. Despite its therapeutic potential, the structural mechanisms underlying SSTR5 inhibition by nonpeptide antagonists remain largely unresolved. In this study, we present high-resolution cryoelectron microscopy structures of human SSTR5 in complex with two selective small-molecule antagonists, antagonist 1 and S5A1, revealing the receptor's inactive conformation. Both antagonists induce a unique remodeling of extracellular loop 2, which ad
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Myc hyperactivation coordinately regulates numerous metabolic processes to drive lymphomagenesis. Here, we elucidate the temporal and functional relationships between the medley of pathways, factors, and mechanisms that cooperate to control redox homeostasis in Myc-overexpressing B cell lymphomas. We find that Myc overexpression rapidly stimulates the oxidative pentose phosphate pathway (oxPPP), nucleotide synthesis, and mitochondrial respiration, which collectively steers cellular equilibrium to a more oxidative state. We identify Myc-dependent hyperactivation of the phosphoribosyl pyrophosph
СтатьяПоддержка правительства СШАПоддержка NIH: внешняя программаПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Drug-resistance (DR) in bacteria often develops through the repetitive formation of drug-tolerant persisters, which survive antibiotics without genetic changes. It is unclear whether Mycobacterium tuberculosis (Mtb), the bacterium that causes tuberculosis (TB), undergoes a similar transitioning process. Recent studies highlight changes in trehalose metabolism as crucial for persister formation and drug resistance. Here, we observe that mutants lacking trehalose catalytic shift activity exhibited fewer DR mutants due to decreased persisters. This shift enhances Mtb survival during antibiotic tr
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Candida glabrata is an important opportunistic human pathogen well known to develop resistance to antifungal drugs. Due to their numerous desirable qualities, antimicrobial lipopeptides have gained significant attention as promising candidates for antifungal drugs. In the present study, two bioactive lipopeptides (AF4 and AF5 m/z 1071.5 and 1085.5, respectively), coproduced and purified from Bacillus subtilis RLID12.1, consist of seven amino acid residues with lipid moieties. In our previous studies, the reversed phased-HPLC purified lipopeptides demonstrated broad-spectrum of antifungal activ
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Magnesium (Mg2+) homeostasis depends on active transcellular Mg2+ reuptake from urine in distal convoluted tubules (DCTs) via the Mg2+ channel TRPM6, whose activity has been proposed to be regulated by EGF. Calcium (Ca2+) homeostasis depends on paracellular reabsorption in the thick ascending limbs of Henle (TALs). KCTD1 promotes terminal differentiation of TALs/DCTs, but how its deficiency affects urinary Mg2+ and Ca2+ reabsorption is unknown. Here, this study shows that DCT1-specific KCTD1 inactivation leads to hypomagnesemia despite normal TRPM6 levels because of reduced levels of the sodiu
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Overeating and arrhythmic feeding promote obesity and diabetes. Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists are effective anti-obesity drugs but their use is limited by side effects. Here we show that oral administration of the non-calorie sweetener, rare sugar D-allulose (D-psicose), induces GLP-1 release, activates vagal afferent signaling, reduces food intake and promotes glucose tolerance in healthy and obese-diabetic animal models. Subchronic D-allulose administered at the light period (LP) onset ameliorates LP-specific hyperphagia, visceral obesity, and glucose intolerance. These
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Although viviparity has evolved many times in the animal kingdom, it remains relatively uncommon-scorpions and therian mammals being rare examples of entirely viviparous major taxa. Viviparity is a specialised form of intra-species parasitism which biases parental investment towards fertilised eggs, temporally spreads that investment, and also temporarily protects offspring from many selection pressures. Importantly, the mammalian viviparity appeared at a relatively late stage in the process of vertebrate evolution. Because of this, viviparity was 'superimposed' on complex pre-existing cardiov
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Fatty acid amide hydrolase (FAAH, EC 3.5.1.99) is the main enzyme catabolizing endocannabinoid fatty acid amides. FAAH inactivation promotes beneficial effects upon pain and anxiety without the side effects accompanying agonists of type-1 cannabinoid receptors. Aiming at discovering new selective FAAH inhibitors, we developed a series of compounds (5a-u) characterized by a functionalized heteroaromatic scaffold. Particularly, 5c and 5d were identified as extremely potent, noncompetitive, and reversible FAAH inhibitors endowed with a remarkable selectivity profile and lacking interaction with t
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignant tumors worldwide. The major risk factors for HCC development are now well defined and some of the multiple steps involved in hepatocarcinogenesis have been elucidated in recent years. However, no clear picture of how and in what sequence these factors interact at the molecular level has emerged yet. Malignant transformation of hepatocytes may occur as a consequence of various etiologies, such as chronic viral hepatitis, alcohol, and metabolic disorders, in the context of increased cellular turnover induced by chronic liver inju
Аннотация на английскомСтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Two structurally novel alkylthio-substituted steroids, (11 beta, 17 alpha)-17-(ethylthio)-9 alpha-fluoro-11 beta-hydroxy-17-(methylthio)andro-1,4-dien-3-one (tipredane, SQ 27,239) and (11 beta, 17 alpha)-(ethylthio)-9 alpha-fluoro-17-[2-(fluoroethyl) thio]-11 beta-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-one (SQ 28,300) were compared to presently available topical corticosteroids for in vitro and in vivo glucocorticoid and antiinflammatory activities. Based upon results of in vitro assays, in vivo antiinflammatory tests in mice, and human vasoconstriction measurements, the thiasteroids most closely resembl
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is associated with a high risk for liver cirrhosis and cancer. Recent studies demonstrate that NAFLD significantly impacts on the genome wide methylation and expression reporting top hit genes to be associated with e.g. diabetes mellitus. In a targeted analysis we specifically investigate to what extent NAFLD is associated with methylation and transcriptional changes in gene networks responsible for drug metabolism (DM) and bile acid (BA) homeostasis, which may trigger liver and system toxic events.
METHODS: We performed a systematic analy
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
In 2009 we reported the fatal case of a toddler who had received codeine after adenotonsillectomy for obstructive sleep apnea syndrome. The child was an ultra-rapid metabolizer of cytochrome P4502D6 (CYP2D6). We now report 3 additional fatal or life-threatening cases from North America. In the 2 fatal cases, functional gene duplications encoding for CYP2D6 caused a significantly greater production of potent morphine from its parent drug, codeine. A severe case of respiratory depression in an extensive metabolizer is also noted. These cases demonstrate that analgesia with codeine or other opioi
Клинический случайСтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Cytochrome P450 monooxygenases (P450s) play pivotal roles in diverse insect physiology, including growth, development, xenobiotic detoxification, and olfaction. In the present study, we identified and characterized a novel P450, LmCYP3136A1, from Locusta migratoria, which lacks the conserved cysteine residue critical for canonical P450 activity in its heme-binding motif. Phylogenetic analyses indicated that LmCYP3136A1 clusters within the CYP3 clan. LmCYP3136A1 was predominantly expressed in the gastric caecum and midgut, with moderate expression in the antenna, and its transcript levels peake
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Significant interindividual and intraindividual variations on cytochrome P450 (CYP)-mediated drug metabolism exist in the general population globally. Genetic polymorphisms are one of the major contribution factors for interindividual variations, but epigenetic mechanisms mainly contribute to intraindividual variations, including DNA methylation, histone modifications, microRNAs, and long non-coding RNAs. The current review provides analysis of advanced knowledge in the last decade on contributions of epigenetic mechanisms to intraindividual variations on CYP-mediated drug metabolism in severa
СтатьяОбзорПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Choosing an appropriate treatment for chronic pain remains problematic, and despite the available medication for its treatment, still, many patients complain about pain and appeal to the use of cannabis derivatives for pain control. However, few data have been provided to clinicians about the pharmacokinetic drug-drug interactions of cannabinoids with other concomitant administered medications. Therefore, the aim of this brief review is to assess the interactions between cannabinoids and pain medication through drug transporters (ATP-binding cassette superfamily members) and/or metabolizing en
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Prediction and management of drug-induced renal injury (DIRI) rely on the knowledge of the mechanisms of drug insult and on the availability of appropriate animal models to explore it. Zebrafish (Danio rerio) offers unique advantages for assessing DIRI because the larval pronephric kidney has a high homology with its human counterpart and it is fully mature at 3.5 days post-fertilization. Herein, we aimed to evaluate the usefulness of zebrafish larvae as a model of renal tubular toxicity through a comprehensive analysis of the renal alterations induced by the lethal concentrations for 10% of t
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Magellanic penguins have been reported as good biomonitors for several types of pollutants, including trace-elements. In this context, selenium (Se), total mercury, methylmercury, inorganic mercury (Hg(inorg)), cadmium (Cd) and lead (Pb), as well as metallothionein (MT) levels, were evaluated in the feathers, liver and kidney of juvenile Magellanic penguins found stranded along the coast of Southern Brazil. The highest concentrations of all trace-elements and methylmercury were found in internal organs. Concentrations of Cd and Se in feathers were extremely low in comparison with their concent
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Genes that are important for the detoxification of drugs and other xenobiotics show a high degree of interindividual variation attributable to regulation by diverse genetic, nongenetic, and epigenetic mechanisms including microRNAs (miRNAs). We selected a set of 56 miRNAs predicted to target the 3'-untranslated region of absorption, distribution, metabolism, excretion (ADME) genes to assess their hepatic expression levels and interindividual variability in a well-documented human liver tissue cohort (n = 92), together with the well-known hepatic miRNAs miR-122, miR-21, miR-27b, and miR-148a. Q
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования