Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder associated with amyloid-beta accumulation, neuroinflammation, and synaptic dysfunction, making beta-secretase 1 (BACE1) a promising therapeutic target. In the current investigation, we used an integrated computational approach, including virtual screening, machine learning, quantum-chemical analysis, molecular dynamics simulations, ADMET profiling, and network pharmacology, to identify marine fungal metabolites with potential BACE1-binding activity. A virtual chemical library consisting of 4,683 marine-derived compounds was v
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Breast cancer (BC) is the most prevalent malignant tumor among females. The primary therapeutic options currently available include surgery, radiotherapy, chemotherapy, targeted therapy, and immunotherapy. However, the emergence of drug resistance has resulted in a gradual decline in the efficacy of these treatments. The activation of the Notch signaling pathway is closely associated with the development and progression of breast cancer. γ-secretase, a crucial hydrolase in the Notch pathway, consists of four subunits: presenilin 1 and 2 (PSEN1 and 2), presenilin enhancer 2 (PEN-2), Nicastrin (
СтатьяОбзорПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Dysregulated Notch signaling has been implicated in numerous human diseases, including a broad spectrum of cancers. Mutations in Notch1 are prevalent in T-cell acute lymphoblastic leukemia, and abnormal expression of different human Notch receptors contributes to B-cell tumors as well as cancers of the breast, lung, pancreas, skin, prostate, colon, brain and other tissues. Several γ-secretase inhibitors, small chemical compounds that were initially developed to inhibit the activity of the γ-secretase aspartyl protease in Alzheimer's disease, are now being explored for their potential chemother
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Alzheimer's disease is an age-dependent neurodegenerative disorder that is characterized by a progressive decline in cognitive function. gamma-secretase dysfunction is evident in many cases of early onset familial Alzheimer's disease. However, the mechanism by which gamma-secretase dysfunction results in memory loss and neurodegeneration is not fully understood. Here, we demonstrate that gamma-secretase is localized at synapses and regulates spine formation. We identify EphA4, one of the Ephrin receptor family members, as a substrate of gamma-secretase, and find that EphA4 processing is enhanc
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Sortilin is a single-pass transmembrane receptor involved in intracellular trafficking, neurotrophic signaling, and protein clearance pathways relevant to neurodegenerative disease. We recently identified the neuron-specific protein NSG1 as a selective modulator of sortilin function, promoting its ectodomain shedding via ADAM10. However, the molecular basis of this interaction remains unresolved. Here, we present a structural framework for NSG1-mediated regulation of sortilin shedding. Using mutagenesis, biochemical assays, and structural modeling, we mapped the interaction interface of NSG1 t
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The retina is invariably considered an extension of the central nervous system and can predict cognitive impairment in neurodevelopmental and neurodegenerative disorders. This is due to the physiological and embryological link between the retina and the brain. Since this correlation was not previously tested in autism spectrum disorder (ASD), we aim to provide evidence for a correlation between retinal dysfunction and cognitive impairment in ASD children through previously reported retina and cognitive dysfunction biomarkers. 80 children were recruited to test biomarkers of the retinal functio
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Early-onset dementia (EOD), with symptom onset before age 65, has a strong genetic burden. Due to genetic and clinical overlaps between different types of dementia, whole-exome sequencing (WES) has emerged as an appropriate screening method for diagnostic testing and novel gene-finding approaches. We performed WES and C9orf72 repeat testing in 60 well-defined Austrian EOD patients. Seven patients (12%) carried likely disease-causing variants in monogenic genes, PSEN1, MAPT, APP, and GRN. Five patients (8%) were APOE4 homozygote carriers. Definite and possible risk variants were detected in the
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Hair follicles (HFs) function as hubs for stem cells, immune cells, and commensal microbes, which must be tightly regulated during homeostasis and transient inflammation. Here we found that transmembrane endopeptidase ADAM10 expression in upper HFs was crucial for regulating the skin microbiota and protecting HFs and their stem cell niche from inflammatory destruction. Ablation of the ADAM10-Notch signaling axis impaired the innate epithelial barrier and enabled Corynebacterium species to predominate the microbiome. Dysbiosis triggered group 2 innate lymphoid cell-mediated inflammation in an i
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: Neuregulin 1 (NRG1) is a key candidate susceptibility gene for both schizophrenia (SCZ) and bipolar disorder (BPD). The function of the NRG1 transmembrane proteins is regulated by cleavage. Alteration of membrane bound-NRG1 cleavage has been previously shown to be associated with behavioral impairments in mouse models lacking expression of NRG1-cleavage enzymes such as BACE1 and gamma secretase. We sought to determine whether alterations in NRG1 cleavage and associated enzymes occur in patients with SCZ and BPD.
METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: Using human postmortem brain, we eval
Клиническое исследованиеСтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Pathogenic mutations in the amyloid precursor protein (APP) gene have been described as causing early onset familial Alzheimer disease (AD). We recently identified a rare APP variant encoding an alanine-to-threonine substitution at residue 673 (A673T) that confers protection against development of AD (Jonsson, T., Atwal, J. K., Steinberg, S., Snaedal, J., Jonsson, P. V., Bjornsson, S., Stefansson, H., Sulem, P., Gudbjartsson, D., Maloney, J., Hoyte, K., Gustafson, A., Liu, Y., Lu, Y., Bhangale, T., Graham, R. R., Huttenlocher, J., Bjornsdottir, G., Andreassen, O. A., Jönsson, E. G., Palotie, A
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
A major challenge in the development of β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1) inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease is the alignment of potency, drug-like properties, and selectivity over related aspartyl proteases such as Cathepsin D (CatD) and BACE2. The potential liabilities of inhibiting BACE2 chronically have only recently begun to emerge as BACE2 impacts the processing of the premelanosome protein (PMEL17) and disrupts melanosome morphology resulting in a depigmentation phenotype. Herein, we describe the identification of clinical candidate PF-06751979
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Alzheimer's disease (AD) is characterized by progressive memory loss accompanied by synaptic and neuronal degeneration. Although research has shown that substantial neurodegeneration occurs even during the early stages of AD, the detailed mechanisms of AD pathogenesis are largely unknown because of difficulties in diagnosis and limitations of the analytical methods. The 5XFAD mouse model harbors five early-onset familial AD (FAD) mutations and displays substantial amyloid plaques and neurodegeneration. Here, we use quantitative mass spectrometry to identify proteome-wide changes in the 5XFAD m
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Acute kidney injury (AKI) is a severe medical condition that can lead to illness and death. A disintegrin and metalloprotease (ADAM) protein family is a potential treatment target for AKI due to its involvement in inflammation, growth, and differentiation. While ADAM10 and ADAM17 have been identified as significant contributors to inflammation, it is unclear whether they play a critical role in AKI. In this study, we induced AKI in male and female mice using lipopolysaccharide, a bacterial endotoxin that causes inflammation and oxidative stress. The role of kaempferol, which is found in many n
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
1,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25D3) has a potential antiatherosclerotic effect through anti-inflammatory actions. We investigated how 1,25D3 regulates tumor necrosis factor-α (TNF-α)-induced lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 (LOX-1) expression in cultured human aortic smooth muscle cells. TNF-α activated Rac1/reactive oxygen species/spleen tyrosine kinase and transcriptional factors, activator protein-1, and nuclear factor κB, which led to LOX-1 expression. 1,25D3 inhibited TNF-α-induced LOX-1 expression by inhibiting Rac1 activation and thereby its downstream signals. 1,25
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: The hallmark lesions of the Alzheimer's disease (AD) brain are amyloid plaques consisting of the β-amyloid protein and neurofibrillary tangles comprised of hyperphosphorylated, aggregated tau protein, which both cause neuronal dysfunction and loss. One goal of neuroprotective therapies is to maintain normal neuronal function and survival in the presence of toxic pathologies such as plaques and tangles. A potential neuroprotective target is nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) transcription factor, which regulates the expression of many antioxidant and detoxification g
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Most of early onset familial forms of Alzheimer's disease (FAD) are due to inherited mutations located on two homologous proteins, presenilins 1 and 2 (PS1 and PS2) encoded by chromosomes 14 and 1, respectively. Here we show that the expression of wild type (wt)-PS2 in human HEK293 cells increases the production of the physiological alpha-secretase-derived product, APPalpha. By contrast, APPalpha secretion is drastically reduced in cells expressing the FAD-linked N141I-PS2. We establish that wt-PS2, N141I-PS2 and their C-terminal maturation fragment are degraded by the enzymatic multicatalytic
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Rare familial forms of Alzheimer's disease (AD) are thought to be caused by elevated proteolytic production of the Abeta42 peptide from the beta-amyloid-precursor protein (APP). Although the pathogenesis of the more common late-onset AD (LOAD) is not understood, BACE1, the protease that cleaves APP to generate the N terminus of Abeta42, is more active in patients with LOAD, suggesting that increased amyloid production processing might also contribute to the sporadic disease. Using high-throughput siRNA screening technology, we assessed 15,200 genes for their role in Abeta42 secretion and ident
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Notch proteins are single-pass transmembrane receptors activated by sequential extracellular and intramembrane cleavages to release the cytosolic domains that function as transcription factors. Transmembrane ligands of the Delta/Serrate/LAG-2 (DSL) family activate Notch on neighboring cells by exerting a pulling force across the intercellular ligand-receptor bridge. This force is generated by Epsin-mediated endocytosis of the ligand into the signal-sending cell and results in the extracellular cleavage of the force-sensing negative regulatory region (NRR) of the receptor by an ADAM10 protease
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования