INTRODUCTION: Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a highly aggressive malignancy in which the mitogen-activated protein kinase pathway plays a critical role in the regulation of tumorigenesis. Hyaluronic acid (HA) is a major component of the extracellular matrix, and elevated HA levels with a concurrent increase in malignant properties are associated with MPM.
METHODS: We evaluated the effects of trametinib, a mitogen-activated protein kinase (MEK) inhibitor, and 4-methylumbelliferone (4-MU), an HA synthesis inhibitor, alone and in combination on MPM cells in vitro and in vivo. We studied
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
PURPOSE: Airway smooth muscle cell (ASMC) phenotypic modulation is one of the key factors contributing to asthma. Temperature changes may induce asthma, and these changes are known to be related to the temperature-sensitive transient receptor potential channels (TS-TRPs). The present study was designed to investigate the cellular functions of cold-sensitive channels, TRPM8 and TRPA1, in the phenotypic modulation of ASMCs.
METHODS: A rat asthma model was constructed and the expression of TS-TRPs in ASM was tested. Using the agonists and antagonists for both TRPM8 and TRPA1, the effects of cold
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Histiocytic sarcoma in humans is an aggressive orphan disease with a poor prognosis as treatment options are limited. Dogs are the only species that spontaneously develops histiocytic sarcoma with an appreciable frequency, and may have value as a translational model system. In the current study, high-throughput drug screening utilizing histiocytic sarcoma cells isolated from canine neoplasms identified these cells as particularly sensitive to a MEK inhibitor, trametinib. One of the canine cell lines carries a mutation in PTPN11 (E76K), and another one in KRAS (Q61H), which are associated with
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) is an aggressive hematological disease that kills ~50% of adult patients. With the exception of some BCR-ABL1(+) patients who benefit from tyrosine kinase inhibitors, there are no effective targeted therapies for adult B-ALL patients and chemotherapy remains first-line therapy despite adverse side effects and poor efficacy. We show that, although the MEK/ERK pathway is activated in B-ALL cells driven by different oncogenes, MEK inhibition does not suppress B-ALL cell growth. However, MEK inhibition synergized with BCL-2/BCL-XL family inhibitors to su
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BCX1777 (forodesine), a novel purine nucleoside phosphorylase inhibitor, induces apoptosis, mainly in T cells. To evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of BCX1777, we conducted a phase I study in patients with relapsed or refractory peripheral T/natural killer-cell malignancies. Eligible patients had relapsed or refractory peripheral T/natural killer-cell malignancies without any major organ dysfunction. BCX1777 was administered orally once daily (dose escalation: 100, 200, and 300 mg) until disease progression requiring new therapy or unacceptable adverse events occurred. A
Клиническое исследование I фазыСтатьяМногоцентровое исследованиеПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Previously, we demonstrated that survivin expression is CBP/β-catenin/TCF-dependent. Now, using NCI-H28 cells, which harbor a homozygous deletion of β-catenin, we demonstrate that survivin transcription can similarly be mediated by nuclear γ-catenin. ICG-001, a specific inhibitor of binding to the N-terminus of CBP, effectively attenuates survivin expression. We demonstrate that γ-catenin by binding to TCF family members and specifically recruiting the coactivator CBP drives survivin transcription particularly in β-catenin-deficient cells. We also examined the relative expression of γ-catenin
Сравнительное исследованиеСтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
OBJECTIVE: To determine whether and how protease inhibitors (PIs) could affect vascular aging.
METHODS AND RESULTS: HIV therapy with PIs is associated with an increased risk of premature cardiovascular disease. The effect of ritonavir and a combination of lopinavir and ritonavir (for 30 days) on senescence, oxidative stress, and inflammation was evaluated in human coronary artery endothelial cells (HCAECs). These HCAECs were either cotreated or not cotreated with pravastatin or farnesyl transferase inhibitor (FTI)-277 or with 2 antioxidants (manganese [III] tetrakis [4-benzoic acid] porphyrin
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Cancer is a global public health concern. Alterations in epigenetic processes are among the earliest genomic aberrations occurring during cancer development and are closely related to progression. Unlike genetic mutations, aberrations in epigenetic processes are reversible, which opens the possibility for novel pharmacological treatments. Non‑coding RNAs (ncRNAs) represent an essential epigenetic mechanism, and emerging evidence links ncRNAs to carcinogenesis. Epigenetic drugs (epidrugs) are a group of promising target therapies for cancer treatment acting as coadjuvants to reverse drug resist
Полный текст найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
PURPOSE: Mutational activation of GNAQ or GNA11 (GNAQ/11), detected in >90% of uveal melanomas, leads to constitutive activation of oncogenic pathways, including MAPK and YAP. To date, chemo- or pathway-targeted therapies, either alone or in combination, have proven ineffective in the treatment of patients with metastatic uveal melanoma.
EXPERIMENTAL DESIGN: We tested the efficacy of chloroquine or hydroxychloroquine, in combination with MAPK pathway inhibition in GNAQ/11-mutated cells in vitro and in vivo and identified mechanisms of MEK1/2 inhibitor plus chloroquine-induced cytotoxicity.
R
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
INTRODUCTION: Uveal melanoma (UM) is a rare and malignant intraocular tumour with a dismal prognosis. Despite a good control of the primary tumour by radiation or surgery, up to 50% of patients subsequently develop metastasis for which no efficient treatment is yet available.
METHODOLOGY: To identify therapeutic opportunities, we performed an in vitro screen of 30 combinations of different inhibitors of pathways that are dysregulated in UM. Effects of drug combinations on viability, cell cycle and apoptosis were assessed in eight UM cell lines. The best synergistic combinations were further e
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Patients with Langerhans cell histiocytosis (LCH) harbor BRAF V600E and activating mutations of MAP2K1/MEK1 in 50% and 25% of cases, respectively. We evaluated a patient with treatment-refractory LCH for mutations in the RAS-RAF-MEK-ERK pathway and identified a novel mutation in the MAP2K1 gene resulting in a p.L98_K104 > Q deletion and predicted to be auto-activating. During treatment with the MEK inhibitor trametinib, the patient's disease showed significant progression. In vitro characterization of the MAP2K1 p.L98_K104 > Q deletion confirmed its effect on cellular activation of the ERK pat
Клинический случайСтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
CREB-binding protein (CBP) and p300 are highly homologous transcriptional coactivators with unique, non-redundant roles that bind a wide array of proteins, including catenins-β and γ. ICG-001 is a small-molecule inhibitor that specifically inhibits the CBP/catenin interaction. Importantly, ICG-001 does not inhibit the p300/catenin interaction. We demonstrate that specifically inhibiting the interaction between CBP and catenin with ICG-001 results in the differentiation of quiescent drug-resistant chronic myelogenous leukemia-initiating cells (CML LICs), thereby sensitizing them to BCR-ABL tyro
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: Virtually all metastatic patients with metastatic melanoma who progress after initial treatment with PD-1 or CTLA-4 directed antibodies will die of their disease. Salvage options are urgently needed. It is theoretically attractive to combine immunotherapy with targeted agents in progressing patients with BRAF mutation positive melanoma, but the toxicity of combined treatment has proven challenging.
METHODS: We performed a retrospective analysis of our patient database and identified 23 patients who progressed on initial checkpoint inhibitor treatment, who subsequently had cautious
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Beta-catenin signaling has recently been tied to the emergence of tolerogenic dendritic cells (DCs). In this article, we demonstrate a novel role for beta-catenin in directing DC subset development through IFN regulatory factor 8 (IRF8) activation. We found that splenic DC precursors express beta-catenin, and DCs from mice with CD11c-specific constitutive beta-catenin activation upregulated IRF8 through targeting of the Irf8 promoter, leading to in vivo expansion of IRF8-dependent CD8a+, plasmacytoid, and CD103+ CD11b2 DCs. beta-catenin–stabilized CD8a+ DCs secreted elevated IL-12 upon in vitr
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: Given that HIV-protease inhibitors (HIV-PIs) are substrates/inhibitors of the multidrug transporter ABCB1, can induce ABCB1 expression, and are used in combination with doxorubicin for AIDS-Kaposi's Sarcoma (KS) treatment, the role that ABCB1 plays in mediating multidrug resistance (MDR) in a fully transformed KS cell line (SLK) was explored.
METHODS: The KS cells were exposed to both acute and chronic treatments of physiological concentrations of different HIV-PIs (indinavir, nelfinavir, atazanavir, ritonavir, or lopinavir), alone or together with doxorubicin. The ABCB1 mRNA and
СтатьяResearch Support, N.I.H., IntramuralПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
OBJECTIVE: The effect of lopinavir/ritonavir (LPV/r) administration on cytochrome P450 (CYP) enzyme activity was quantified using a phenotyping biomarker cocktail. Changes in CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, CYP1A2, N-acetyltransferase-2 (NAT-2), and xanthine oxidase (XO) activities were evaluated using warfarin (WARF) + vitamin K, omeprazole (OMP), intravenous (IV) and oral (PO) midazolam (MDZ), and caffeine (CAF).
DESIGN: : Open-label, multiple-dose, pharmacokinetic study in healthy volunteers.
METHODS: Subjects (n = 14) simultaneously received PO WARF 10 mg, vitamin K 10 mg, OMP 40 mg, CAF 2 mg/kg
Сравнительное исследованиеСтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: Cardiovascular adverse events (CVAEs) associated with BRAF inhibitors alone versus combination BRAF/MEK inhibitors are not fully understood.
METHODS: This study included all adult patients who received BRAF inhibitors (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) or combinations BRAF/MEK inhibitors (vemurafenib/cobimetinib; dabrafenib/trametinib; encorafenib/binimetinib). We utilized the cross-sectional FDA's Adverse Events Reporting System (FAERS) and longitudinal Truven Health Analytics/IBM MarketScan database from 2011 to 2018. Various CVAEs, including arterial hypertension, heart fai
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Phosphodiesterase 9 (PDE9) inhibitors have been studied as potential therapeutics for treatment of diabetes and Alzheimer's disease. Here we report a potent PDE9 inhibitor 3r that has an IC50 of 0.6 nM and >150-fold selectivity over other PDEs. The HepG2 cell-based assay shows that 3r inhibits the mRNA expression of phosphoenolpyruvate carboxykinase and glucose 6-phosphatase. These activities of 3r, together with the reasonable pharmacokinetic properties and no acute toxicity at 1200 mg/kg dosage, suggest its potential as a hypoglycemic agent. The crystal structure of PDE9-3r reveals significa
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
AMP-activated protein kinase (AMPK) regulates the balance between cellular anabolism and catabolism dependent on energy resources to maintain proliferation and survival. Small-compound AMPK activators show anti-cancer activity in preclinical models. Using the direct AMPK activator GSK621, we show that the unfolded protein response (UPR) is activated by AMPK in acute myeloid leukemia (AML) cells. Mechanistically, the UPR effector protein kinase RNA-like ER kinase (PERK) represses oxidative phosphorylation, tricarboxylic acid (TCA) cycle, and pyrimidine biosynthesis and primes the mitochondrial
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Molecular-targeted therapies have demonstrated disappointing results against most advanced solid cancers. This may largey be attributed to irrational drug use against unselected cancers. We investigated the efficacy of dual MEK-PI3K drug therapy against KRAS mutated mucin 2 (MUC2)-secreting LS174T cells and patient-derived ex vivo and in vivo models of KRAS mutated mucinous colon/appendix cancers. These tumors demonstrate unique phenotypic and genotypic features that likely predict sensitivity to this targeted co-therapy. Co-treatment with MEK inhibitor (trametinib) and PI3K inhibitor (pictili
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования