Infections with antimicrobial resistant pathogens are a major threat to human health. Inhibitors of the replicative polymerase PolC are a promising novel class of antimicrobials against Gram-positive pathogens, but the structural basis for their activity remains unknown. The first-in-class PolC-targeting antimicrobial, ibezapolstat, is a guanine analogue in late-stage clinical development for the treatment of Clostridioides difficile infections, and related inhibitors are being developed for systemic treatment of infections with methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and vancomycin
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Transcription in bacteria is a multi-step process. In the first step, contacts between RNA polymerase and the promoter DNA must be established for transcription initiation to begin, but then these contacts must be broken for the enzyme to transition into the elongation phase. Single-molecule and biochemical observations report that promoter escape is a highly regulated and sometimes rate-limiting step in the transcription cycle; however, the structural mechanisms of promoter escape remain obscure. Promoter escape also serves as the target for the clinically important antibiotic rifampicin, use
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
FAN1 is an endo- and exo-nuclease involved in DNA and interstrand crosslink repair. Genome-wide association studies of people with Huntington's disease revealed a strong association between the FAN1 R507H mutation and early disease onset, however the underlying mechanism(s) remains unclear. FAN1 has previously been implicated in modulating triplet repeat expansion in a PCNA dependent manner. To examine the role of PCNA on FAN1 activation, we solved the cryo-EM structures of a PCNA-FAN1-DNA complex. Our findings reveal that the FAN1 R507 residue directly interacts with PCNA D232. Biophysical in
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Human T cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) immature particles differ in morphology from other retroviruses, suggesting a distinct way of assembly. Here we report the results of cryo-electron tomography studies of HTLV-1 virus-like particles assembled in vitro, as well as derived from cells. This work shows that HTLV-1 uses a distinct mechanism of Gag-Gag interactions to form the immature viral lattice. Analysis of high-resolution structural information from immature capsid (CA) tubular arrays reveals that the primary stabilizing component in HTLV-1 is the N-terminal domain of CA. Mutagenesis
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Apolipoprotein B100 (apoB100) is a structural component of low-density lipoprotein (LDL) and a ligand for the LDL receptor (LDLR)1. Mutations in apoB100 or in LDLR cause familial hypercholesterolaemia, an autosomal dominant disease that is characterized by a marked increase in LDL cholesterol (LDL-C) and a higher risk of cardiovascular disease2. The structure of apoB100 on LDL and its interaction with LDLR are poorly understood. Here we present the cryo-electron microscopy structures of apoB100 on LDL bound to the LDLR and a nanobody complex, which can form a C2-symmetric, higher-order complex
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка службы здравоохранения СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Broadly neutralizing antibodies (bNAbs) are promising candidates for the treatment and prevention of HIV-1 infections. Despite their critical importance, automatic detection of HIV-1 bNAbs from immune repertoires is still lacking. Here, we develop a straightforward computational method for the Rapid Automatic Identification of bNAbs (RAIN) based on machine learning methods. In contrast to other approaches, which use one-hot encoding amino acid sequences or structural alignment for prediction, RAIN uses a combination of selected sequence-based features for the accurate prediction of HIV-1 bNAbs
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The cannabinoid receptor 1 (CB1R) regulates synaptic transmission in the central nervous system, but also has important roles in the peripheral organs controlling cellular metabolism. While earlier generations of brain penetrant CB1R antagonists advanced to the clinic for their effective treatment of obesity, such molecules were ultimately shown to exhibit negative effects on central reward pathways that thwarted their further therapeutic development. The peripherally restricted CB1R inverse agonists MRI-1867 and MRI-1891 represent a new generation of compounds that retain the metabolic benefi
СтатьяResearch Support, N.I.H., IntramuralПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Mucus is a dynamic biological hydrogel, composed primarily of the glycoprotein mucin, exhibits unique biophysical properties and forms a barrier protecting cells against a broad-spectrum of viruses. Here, this work develops a polyglycerol sulfate-based dendronized mucin-inspired copolymer (MICP-1) with ≈10% repeating units of activated disulfide as cross-linking sites. Cryo-electron microscopy (Cryo-EM) analysis of MICP-1 reveals an elongated single-chain fiber morphology. MICP-1 shows potential inhibitory activity against many viruses such as herpes simplex virus 1 (HSV-1) and SARS-CoV-2 (inc
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
P2X receptors are a family of seven trimeric non-selective cation channels that are activated by extracellular ATP to play roles in the cardiovascular, neuronal, and immune systems. Although it is known that the P2X1 receptor subtype has increased sensitivity to ATP and fast desensitization kinetics, an underlying molecular explanation for these subtype-selective features is lacking. Here we report high-resolution cryo-EM structures of the human P2X1 receptor in the apo closed, ATP-bound desensitized, and the high-affinity antagonist NF449-bound inhibited states. The apo closed and ATP-bound d
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
African swine fever virus (ASFV) is one of the most important causative agents of animal diseases and can cause highly fatal diseases in swine. ASFV DNA polymerase (DNAPol) is responsible for genome replication and highly conserved in all viral genotypes showing an ideal target for drug development. Here, we systematically determined the structures of ASFV DNAPol in apo, replicating and editing states. Structural analysis revealed that ASFV DNAPol had a classical right-handed structure and showed the highest similarity to the structure of human polymerase delta. Intriguingly, ASFV DNAPol has a
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Multiple myeloma (MM) is a complex hematological malignancy characterized by abnormal antibody production from plasma cells. Despite advances in the treatment, many patients experience disease relapse or become refractory to treatment. G-protein-coupled receptor class C group 5 member D (GPRC5D), an orphan GPCR predominantly expressed in MM cells, is emerging as a promising target for MM immunotherapy. Talquetamab, a Food and Drug Administration-approved T-cell-directing bispecific antibody developed for treatment of MM, targets GPRC5D. Here, we elucidate the structure of GPRC5D complexed with
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Humans express 15 formins that play crucial roles in actin-based processes, including cytokinesis, cell motility and mechanotransduction1,2. However, the lack of structures bound to the actin filament (F-actin) has been a major impediment to understanding formin function. Whereas formins are known for their ability to nucleate and elongate F-actin3-7, some formins can additionally depolymerize, sever or bundle F-actin. Two mammalian formins, inverted formin 2 (INF2) and diaphanous 1 (DIA1, encoded by DIAPH1), exemplify this diversity. INF2 shows potent severing activity but elongates weakly8-1
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Bufaviruses (BuV) are members of the Parvoviridae of the Protoparvovirus genus. They are non-enveloped, T = 1 icosahedral ssDNA viruses isolated from patients exhibiting acute diarrhea. The lack of treatment options and a limited understanding of their disease mechanisms require studying these viruses on a molecular and structural level. In the present study, we utilize glycan arrays and cell binding assays to demonstrate that BuV1 capsid binds terminal sialic acid (SIA) glycans. Furthermore, using cryo-electron microscopy (cryo-EM), SIA is shown to bind on the 2/5-fold wall of the capsid surf
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Chikungunya virus (CHIKV) is a mosquito-borne pathogen responsible for an acute musculoskeletal disease in humans. Replication of the viral RNA genome occurs in specialized membranous replication organelles (ROs) or spherules, which contain the viral replication complex. Initially generated by RNA synthesis-associated plasma membrane deformation, alphavirus ROs are generally rapidly endocytosed to produce type I cytopathic vacuoles (CPV-I), from which nascent RNAs are extruded for cytoplasmic translation. By contrast, CHIKV ROs are poorly internalized, raising the question of their fate and fu
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Eastern equine encephalitis virus (EEEV) is the most virulent alphavirus that infects humans, and many survivors develop neurological sequelae, including paralysis and intellectual disability. Alphavirus spike proteins comprise trimers of heterodimers of glycoproteins E2 and E1 that mediate binding to cellular receptors and fusion of virus and host cell membranes during entry. We recently identified very-low density lipoprotein receptor (VLDLR) and apolipoprotein E receptor 2 (ApoER2) as cellular receptors for EEEV and a distantly related alphavirus, Semliki Forest virus (SFV). Here, we use si
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка NIH: внешняя программаПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Eastern Equine Encephalitis virus (EEEV) is an alphavirus that can cause severe diseases in infected humans. The very low-density lipoprotein receptor (VLDLR) was recently identified as a receptor of EEEV. Herein, we performed cryo-electron microscopy structural and biochemistry studies on the specific interactions between EEEV and VLDLR. Our results show that VLDLR binds EEEV at three different sites A, B and C through its membrane-distal LDLR class A (LA) repeats. Site A is located in the cleft in between the E1-E2 heterodimers. Site B is located near the connecting β ribbon of E2 and is in
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Campylobacter jejuni is a bacterium that is commonly present in the intestinal tracts of animals. It is also a major foodborne pathogen that causes gastroenteritis in humans. The most predominant and clinically important multidrug efflux system in C. jejuni is the CmeABC (Campylobacter multidrug efflux) pump, a tripartite system that includes an inner membrane transporter (CmeB), a periplasmic fusion protein (CmeA), and an outer membrane channel protein (CmeC). This efflux protein machinery mediates resistance to a number of structurally diverse antimicrobial agents. A recently identified CmeB
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Neutralizing antibodies (NAbs) to multiple epitopes on the HIV-1-envelope glycoprotein (Env) have been isolated from infected persons. The potency of NAbs is measured more often than the size of the persistent fraction of infectivity at maximum neutralization, which may also influence preventive efficacy of active or passive immunization and the therapeutic outcome of the latter. Many NAbs neutralize HIV-1 CZA97.012, a clone of a Clade-C isolate, to ~100%. But here NAb PGT151, directed to a fusion-peptide epitope, left a persistent fraction of 15%. NAb PGT145, ligating the Env-trimer apex, lef
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Motile cilia and flagella beat rhythmically on the surface of cells to power the flow of fluid and to enable spermatozoa and unicellular eukaryotes to swim. In humans, defective ciliary motility can lead to male infertility and a congenital disorder called primary ciliary dyskinesia (PCD), in which impaired clearance of mucus by the cilia causes chronic respiratory infections1. Ciliary movement is generated by the axoneme, a molecular machine consisting of microtubules, ATP-powered dynein motors and regulatory complexes2. The size and complexity of the axoneme has so far prevented the developm
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Type A γ-aminobutyric acid receptors (GABAARs) are pentameric ligand-gated chloride channels that mediate fast inhibitory signalling in neural circuits1,2 and can be modulated by essential medicines including general anaesthetics and benzodiazepines3. Human GABAAR subunits are encoded by 19 paralogous genes that can, in theory, give rise to 495,235 receptor types. However, the principles that govern the formation of pentamers, the permutational landscape of receptors that may emerge from a subunit set and the effect that this has on GABAergic signalling remain largely unknown. Here we use cryo
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования