Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) remains a severe global public health threat. As a key transcription activator, the HIV-1 Tat protein is essential for viral replication and latency establishment or reactivation. Therefore, to discover the key factors regulating Tat stability and the underlying mechanisms is helpful to provide the essential target for HIV-1 control. Here, we identify the E3 ubiquitin ligase Zinc Finger Protein (ZNF598) as a positive regulator of Tat stability, which reduces the K48-linked ubiquitination and prevents the proteasomal degradation of Tat. The regulatory
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Chemoresistance is a primary factor limiting nasopharyngeal carcinoma (NPC) treatment. Growing evidence indicates that E3 ubiquitin ligases play a pivotal role in chemoresistance. Here, we identified that the E3 ubiquitin ligase RNF138 is significantly upregulated in NPC patients who do not respond to chemotherapy. Our study reveals that RNF138 promotes the K48-linked ubiquitination of hnRNPA0 at K133, thereby destabilizing WWOX mRNA. The subsequent loss of WWOX protein relieves the inhibition of JAK2 self-phosphorylation, leading to constitutive pathway activation. Consequently, RNF138-JAK2/S…
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Two key enzymes, HMG CoA reductase (HMGCR) and squalene monooxygenase (SM), are subjected to distinct endoplasmic reticulum-associated degradation (ERAD) pathways to maintain cholesterol homeostasis. HMGCR catalyzes conversion of HMG CoA to mevalonate, the first rate-limiting step in cholesterol synthesis. Sterols accelerate ERAD of HMGCR by promoting its binding to Insig proteins, which recruit E3 ubiquitin ligases for ubiquitination and degradation. Downstream, SM catalyzes oxygenation of squalene, committing intermediates to sterol synthesis. Cholesterol stimulates ERAD of SM, but through a…
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
In the field of tumor research, the process by which E3 ubiquitin ligases specifically ubiquitinate substrate proteins and promote their degradation has garnered significant attention. DTX3L, an emerging E3 ubiquitin ligase of the Deltex family, is closely associated with the development and progression of various malignant tumors. Through multiple mechanisms such as epigenetic modifications, signal pathway activation, and protein interaction networks, DTX3L precisely regulates key biological processes, including cell proliferation, cycle progression, migration, invasion, and apoptosis. This r…
Полный текст найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Despite the identification of over 600 E3 ligases, current proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) predominantly rely on CRBN and VHL. Recently, GID4, a substrate receptor of the CTLH E3 ligase complex, emerged as a promising alternative handle. Herein, through structural simplification of a known GID4 ligand, we developed compound a11 as a potent GID4-recruiting BRD4 degrader. Compound a11 induced efficient, selective, and GID4-dependent BRD4 degradation via the ubiquitin-proteasome pathway (DC50 = 0.21 ± 0.04 μM). Crucially, a11 maintained degradation activity in VHL- and CRBN-deficient mod…
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Mycoplasma pneumoniae (MP) infection directly damages lung tissue and triggers dysregulated immune responses, yet the immunopathology underlying the severe pneumonia remains unknown. Here we analyzed cellular and molecular features in the peripheral blood and bronchoalveolar lavage fluid from patients to define the systemic immune landscape associates with severity of MP pneumonia (MPP). Cytokine and cellular profiling found severe MPP is associated with type I inflammation potentiated by γδ T and NK T cells. Severe MPP patients were found to have significantly enriched autoantibodies targetin
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Autophagy is a critical host defense mechanism that restricts intracellular pathogens such as Mycobacterium tuberculosis (Mtb). A key step in this process is the ubiquitination of Mtb or Mtb-associated structures. The E3 ligase SMURF1 catalyzes K48-linked ubiquitination, promoting bacterial clearance. However, the function of its homolog, SMURF2, in host defense remains undefined. Here, we demonstrate that Smurf2 deletion in murine macrophages increases SMURF1 levels, enhances LC3B lipidation, augments K48 ubiquitination of Mtb-associated structures, and reduces intracellular Mtb replication.
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
DNA methyltransferase 3A (DNMT3A) plays crucial roles in mammalian development and hematopoiesis. DNMT3A protein instability is associated w … ound that USP11 enhances DNMT3A SUMOylation by promoting the interaction between DNMT3A and SUMO E3 ligases. DNMT3A SUMOylation also is essential to maintain DNMT3A protein stability. Furthermore, we found USP11 enhances the binding of DNMT3A to the polycomb complex and maintains DNMT3A DNA methyltransferase (MTase) activity. This study uncovers the mecha …
СтатьяПрепринтПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The accumulation of misfolded proteins underlies a broad range of neurodegenerative diseases, including amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Due to their dynamic nature, these misfolded proteins have proven challenging to target therapeutically. Here, we specifically target misfolded disease variants of the ALS-associated protein superoxide dismutase 1 (SOD1), using a biological proteolysis targeting chimera (BioPROTAC) composed of a SOD1-specific intrabody and an E3 ubiquitin ligase. Screening of intrabodies and E3 ligases for optimal BioPROTAC construction reveals a candidate capable of degr…
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Members of the TRIM E3 ligase family are effectors of the host innate or intrinsic defense against various viruses; however, how specific TRIM proteins antagonize coronavirus infection is still largely elusive. Through an RNAi screen targeting 71 human TRIM genes, we identified multiple TRIM proteins with antiviral or proviral activity against SARS-CoV-2. TRIM32 potently restricted SARS-CoV-2 replication in a RING E3 ligase-dependent but interferon-independent manner. Mechanistically, TRIM32 binds to and SUMOylates the 3'-to-5' exoribonuclease (ExoN) of NSP14, which is essential for SARS-CoV-2
СтатьяПрепринтПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Target-anchored monovalent degraders are more drug-like than their bivalent counterparts, Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs), while offering greater target specificity control than E3 ligase-anchored monovalent degraders, also known as molecular glues. However, their discovery has typically been serendipitous, and the rules governing their identification remain unclear. This study focuses on the intentional discovery of SMARCA2/A4 monovalent degraders using a library based on SMARCA2/A4 bromodomain-binding ligands. Compound G-6599 emerged as a lead candidate, showing exceptional degradat
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The β2-adrenergic receptor (β2AR), a prototype G protein-coupled receptor, controls cardiopulmonary function underpinning O2 delivery. Abundance of the β2AR is canonically regulated by G protein-coupled receptor kinases and β-arrestins, but neither controls constitutive receptor levels, which are dependent on ambient O2. Basal β2AR expression is instead regulated by the prolyl hydroxylase/pVHL-E3 ubiquitin ligase system, explaining O2 responsivity. Interplay between O2 and nitric oxide (NO, a potent bronchodilator) is central to cardiopulmonary function. Here, we demonstrate that pVHL-mediated
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Targeted protein degradation/downregulation (TPD/TPDR) is a disruptive paradigm for developing therapeutics. <2% of ~600 E3 ligases have been exploited for this modality, and efficacy for multi-subunit ion channels has not been demonstrated. NEDD4-2 E3 ligase regulates myriad ion channels, but its utility for TPD/TPDR is uncertain due to complex regulatory mechanisms. Here, we identify a nanobody that binds NEDD4-2 HECT domain without disrupting catalysis sites as revealed by cryo-electron microscopy and in vitro ubiquitination assays. Recruiting NEDD4-2 to diverse ion channels (CaV2.2; KCNQ1;…
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Defective clearance and accumulation of α-synuclein (α-Syn) is the key pathogenic factor in Parkinson's disease (PD). Recent studies emphasize the importance of E3 ligases in regulating the degradation of α-Syn. However, the molecular mechanisms by which deubiquitinases regulate α-Syn degradation are scarcely studied. In this study, it is found that the protein levels of α-Syn are negatively regulated by ovarian tumor protease deubiquitinase 5 (OTUD5) which protects dopaminergic (DA) neurons in the PD model. Mechanistically, OTUD5 promotes K63-linked polyubiquitination of α-Syn independent of …
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
GDP-mannose pyrophosphorylase B (GMPPB) loss-of-function is associated with muscular dystrophy and variable additional neurological symptoms. GMPPB facilitates the catalytic conversion of mannose-1-phosphate and GTP to GDP-mannose, which serves as a mannose donor for glycosylation. The activity of GMPPB is regulated by its non-catalytic paralogue GMPPA, which can bind GDP-mannose and interact with GMPPB, thereby acting as an allosteric feedback inhibitor of GMPPB. Using pulldown, immunoprecipitation, turnover experiments as well as immunolabeling and enzyme activity assays, we provide first di
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemia is a fatal hematological malignancy. Although standard treatments with tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have achieved remarkable success in prolonging patient survival, intolerance, relapse, and TKI resistance remain serious issues for patients with Ph+ leukemia. Here, we report a new leukemogenic process in which RAPSYN and BCR-ABL co-occur in Ph+ leukemia, and RAPSYN mediates the neddylation of BCR-ABL. Consequently, neddylated BCR-ABL enhances the stability by competing its c-CBL-mediated degradation. Furthermore, SRC phosphorylates RAPSYN to
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The membrane-associated RING-CH (MARCH) family of proteins are members of the E3 ubiquitin ligase family and are essential for a variety of biological functions. Currently, MARCH proteins are discovered to execute antiviral functions by directly triggering viral protein degradation or blocking the furin cleavage of viral class I fusion proteins. Here, we report a novel antiviral mechanism of MARCH1 and MARCH2 (MARCH1/2) in the replication of Pseudorabies virus (PRV), a member of the Herpesviridae family. We discovered MARCH1/2 restrict PRV replication at the cell-to-cell fusion step. Furthermo
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Immunomodulatory imide drugs (IMiDs), such as thalidomide and its analogues, are some of the most commonly utilized E3 ligase ligands for the development of proteolysis targeting chimeras (PROTACs). While the canonical neo-substrates of IMiDs (i.e., Ikaros and Aiolos) are often considered to be unwanted targets of PROTACs, maintaining the degradation of these neo-substrates also provides the opportunity to synergistically degrade multiple proteins with a single compound. Here, we report the development of ALV-07-082-03, a CDK4/CDK6/Helios triple degrader that consists of palbociclib, an FDA-ap
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The retrograde signaling pathway is well conserved from yeast to humans, which regulates cell adaptation during stress conditions and prevents cell death. One of its components, RTG1 encoded Rtg1p in association with Rtg3p communicates between mitochondria, nucleus, and peroxisome during stress for adaptation, by regulation of transcription. The F-box motif protein encoded by YDR131C constitutes a part of SCF Ydr131c -E3 ligase complex, with unknown function; however, it is known that retrograde signaling is modulated by the E3 ligase complex. This study reports epistasis interaction between
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Receptor-interacting protein kinase-3 (RIP3 or RIPK3) is a central protein in necroptosis, but posttranslational processes that regulate RIP3 activity and stability remain poorly understood. Here, we identify pellino E3 ubiquitin protein ligase 1 (PELI1) as an E3 ligase that targets RIP3 for proteasome-dependent degradation. Phosphorylation of RIP3 on T182 leads to interaction with the forkhead-associated (FHA) domain of PELI1 and PELI1-mediated K48-linked polyubiquitylation of RIP3 on K363. This same phosphorylation event is also important for RIP3 kinase activity; thus, PELI1 preferentially
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования