Maurotoxin (MTX) and HsTx1 are two scorpion toxins belonging to the alpha-KTx6 structural family. These 34-residue toxins, cross-linked by f … voltage-gated Kv1.1 and Kv1.3 channels only. Here, we designed and chemically produced MTX-HsTx1, a chimera of both toxins that contains the N-terminal helical region of MTX (sequence 1-16) and the C-terminal beta-sheet region of HsTx1 (sequence 17-34). The three-dimensional structure of the peptide in solution was solved by (1)H NMR. MTX-HsTx1 displays t …
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
In the prospective study, we examined hematopoietic mixed chimerism (using polymerase chain reaction (PCR) of variable number of tandem repe … ism in correlation with increasing signal of MRD was detected in 10 patients. In two patients mixed chimera status and BCR/ABL rearrangement led to hematologic relapse, in five patients molecular relapse was followed by reappearance of Ph chromosome and three patients developed molecular relapse only. Adoptive immunotherapy-donor lymphocyte infusion (DLI) …
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
cDNAs encoding the G glycoprotein of respiratory syncytial virus and the hemagglutinin-neuraminidase (HN) glycoprotein of parainfluenza virus type 3 were modified by site-specific mutagenesis and restriction fragment replacement to encode chimeric proteins consisting of the cytoplasmic and transmembrane domains of one protein fused to the ectodomain of the other. In the case of the HN ectodomain attached to the G transmembrane and cytoplasmic domains, cell surface expression of the chimera was reduced. Otherwise, the presence of the heterologous transmembrane and cytoplasmic domains had little…
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Based on our previous finding that the NLRP3 inhibitor LD5 dually binds LC3 and NLRP3, we elucidated the key functional groups responsible for its engagement with NLRP3. Leveraging this insight, we designed and synthesized a library of bivalent LD5-based autophagy-targeting chimeras (ATTECs), from which M3 emerged as the most potent NLRP3 degrader. We further sought to rationalize this approach by investigating the fundamental pharmacological questions: why develop a degrader from an existing inhibitor and what advantages would such a degrader offer over the inhibitor? Comparative studies in a…
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Targeted protein degradation (TPD), a technology that induces the degradation of a protein of interest (POI) by a chemical degrader, is a major trend in drug discovery research. Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) are representative degraders that induce the ubiquitination of a POI, leading to its proteasomal degradation. Following the report of PROTAC efficacy in animals approximately a decade ago, TPD research continues to flourish. Unlike the occupancy-driven mechanism of traditional inhibitors, TPD employs an event-driven mechanism. Consequently, TPD is a highly anticipated technology…
СтатьяОбзорАннотация на английскомПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Tumor reliance on antioxidant defenses creates a vulnerability to ferroptosis, yet strategies to therapeutically disable these systems remain limited. Here, we identify targeted degradation of the selenium uptake receptor lipoprotein receptor-related protein 8 (LRP8) as an effective approach to decrease the abundance of the ferroptosis-protective enzyme glutathione peroxidase 4 (GPX4). Using bispecific cytokine receptor-targeting chimeras (KineTACs) that couple LRP8 to cytokine receptor internalization pathways, we selectively direct LRP8 to the lysosome for degradation. LRP8 degradation reduc…
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Molecules that facilitate protein-protein interactions are immensely impactful. However, such compounds typically rely on accessory proteins to function, such as E3 ligases for targeted degradation, which may restrict their scope or lead to resistance. We alleviate the need for accessory proteins with a strategy that exploits protein symmetry as a selective vulnerability and is widely applicable because of the ubiquitous nature of homomeric proteins. We target homomeric proteins with PINCHs (polymerization-inducing chimeras)-bifunctional molecules composed of two linked ligands that bridge hom…
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Ataxia Telangiectasia and Rad3-related (ATR) kinase is a central orchestrator of the DNA replication stress response and a primary target fo … ne the pharmacological limitations and developability hurdles associated with Proteolysis-Targeting Chimeras (PROTACs), while evaluating the progress of rational combination regimens in clinical trials. Critical challenges, specifically dose-limiting hematological toxicities and acquired resistance, are analyzed alongside the search for robust predictive …
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Bone metabolism-related disorders represent a significant global health burden, due to their high prevalence and substantial socioeconomic c … xes. We place specific focus on three emerging and transformative strategies: proteolysis-targeting chimeras (PROTACs), bone-targeted senolytics, and direct metabolic modulators. Ultimately, we provide a multidisciplinary roadmap for the development of next-generation therapeutics to achieve durable skeletal restoration in patients with bone metabolic dis …
СтатьяОбзорПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Immunomodulatory imide drugs (IMiDs) like lenalidomide and pomalidomide are effective in treating multiple myeloma (MM) but pose hematotoxicity risks by degrading neosubstrates Ikaros (IKZF1) and Aiolos (IKZF3). When these IMiD scaffolds are integrated into proteolysis targeting chimeras (PROTACs), they can inadvertently lead to the degradation of these neosubstrates alongside the intended protein of interest (POI), raising safety concerns. This study profiles existing PROTACs and reveals instances of undesired degradation of IMiD-associated neosubstrates. We have developed in vitro hematopoie…
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Pharmacological targeting of Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) in cancer has demonstrable antitumor efficacy. Howev … nts in oligonucleotide technologies and the integration of E3 ligase-specific proteolysis-targeting chimeras and molecular glue protein degrader strategies are accelerating the transition of STAT3 inhibitors into clinical testing. This review examines recent STAT3-targeted modalities and their preclinical and clinical activities. It concludes by underscor …
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Neurodegenerative diseases are characterized by impairments in movement and cognitive functions. These disorders are frequently associated with the accumulation of misfolded protein aggregates, which present significant challenges for treatment with conventional small-molecule inhibitors. While FDA-approved amyloid-beta-directed antibodies, such as Lecanemab, have recently shown clinical success in modifying disease progression, there are currently no treatments capable of curing neurodegenerative diseases. Emerging technologies like proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) offer additional pr…
СтатьяОбзорПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
USP7 has been reported to promote cancer progression through removing ubiquitin from various substrates, making it a target for cancer therapy. To now, several USP7 proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) have been reported, and USP7 inhibitors used in USP7 PROTACs all feature tert-hydroxypiperidinol scaffold. In this study, we firstly designed and synthesized a panel of novel USP7 PROTACs with USP7 inhibitor containing thienopyridine, and identified D16 as a potent and selective USP7 degrader. Mechanistic investigation with specific inhibitors revealed that D16 induced USP7 degradation by bi…
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The Nr4a nuclear hormone receptors are transcriptionally upregulated in response to antigen recognition by the T cell receptor (TCR) in the thymus and are implicated in clonal deletion, but the mechanisms by which they operate are not clear. Moreover, their role in central tolerance is obscured by redundancy among the Nr4a family members and by their reported functions in Treg generation and maintenance. Here we take advantage of competitive bone marrow chimeras and the OT-II/RIPmOVA model to show that Nr4a1 and Nr4a3 are essential for the upregulation of Bcl2l11/BIM and thymic clonal deletion…
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Within druggable target space, new small-molecule modalities, particularly covalent inhibitors and targeted degraders, have expanded the rep … f covalent, irreversible inhibitors as well as heterobifunctional degraders ("proteolysis-targeting chimeras", or PROTACs) and molecular glue degraders. We propose modified potency and selectivity criteria compared to those for reversible inhibitors. We discuss their relevance and highlight examples of suitable probe and pathfinder compounds.
СтатьяОбзорПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Inducing protein degradation by proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) has gained tremendous momentum in the field for its promise in the discovery and development of new therapies. Based on our previously reported PROTAC BCR-ABL degraders, we designed and synthesized additional 4 PROTAC compounds with a novel linker that contains pyrimidine rings. Molecular and cellular studies have shown that different linkers affect the degradation activity of small-molecule degraders on the target protein of BCR-ABL. We screened out a lead compound, DMP11, with stable physicochemical properties and high …
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) induce intracellular degradation of target proteins. Their bifunctional structure puts degraders in a chemical space where ADME properties often complicate drug discovery. Herein we provide the first structural insight into PROTAC cell permeability obtained by NMR studies of a VHL-based PROTAC (1), which is cell permeable despite having a high molecular weight and polarity and a large number of rotatable bonds. We found that 1 populates elongated and polar conformations in solutions that mimic extra- and intracellular compartments. Conformations were fo…
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Allele fraction measurement is an essential component in nucleic acid analysis. The formation of chimeric amplicons during multiplex PCR amplification, however, greatly affects the allele fraction even before downstream analysis. Previous error correction strategy with unique molecular indexing (UMI) targets mainly points mutations rather than chimeras. Since the mutant allele detection in pregnant women cell-free DNA (cfDNA) is limited by chimeric amplicon contamination, a more direct error correction solution is demanded. Here we demonstrate effective reduction of chimeric amplicon contamina…
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The E3 ubiquitin ligase Itch regulates antibody levels and prevents autoimmune disease in humans and mice, yet how Itch regulates B cell fate or function is unknown. We now show that Itch directly limits B cell activity. While Itch-deficient mice displayed normal numbers of preimmune B cell populations, they showed elevated numbers of antigen-experienced B cells. Mixed bone marrow chimeras revealed that Itch acts within B cells to limit naive and, to a greater extent, germinal center (GC) B cell numbers. B cells lacking Itch exhibited increased proliferation, glycolytic capacity, and mTORC1 ac…
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Classical swine fever virus (CSFV) C-strain was developed through hundreds of passages of a highly virulent CSFV in rabbits. To investigate the molecular basis for the adaptation of C-strain to the rabbit (ACR), a panel of chimeric viruses with the exchange of glycoproteins Erns, E1, and/or E2 between C-strain and the highly virulent Shimen strain and a number of mutant viruses with different amino acid substitutions in E2 protein were generated and evaluated in rabbits. Our results demonstrate that Shimen-based chimeras expressing Erns-E1-E2, Erns-E2 or E1-E2 but not Erns-E1, Erns, E1, or E2 …
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования