A highly divergent route to lipophilic iminosugars that utilizes the thiol-ene reaction was developed to enable the rapid synthesis of a collection of 16 dideoxyiminoxylitols bearing various different lipophilic substituents. Enzyme kinetic analyses revealed that a number of these products are potent, low-nanomolar inhibitors of human glucocerebrosidase that stabilize the enzyme to thermal denaturation by up to 20 K. Cell based assays conducted on Gaucher disease patient derived fibroblasts demonstrated that administration of the compounds can increase lysosomal glucocerebrosidase activity lev
Сравнительное исследованиеСтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Acute myeloid leukemia (AML) is driven by transcriptional plasticity and epigenetic dysregulation. While BET proteins have emerged as promising therapeutic targets, BET inhibitors are limited by modest clinical efficacy and resistance, potentially mediated by CBP/p300-driven compensatory mechanisms. Herein, we describe the design, synthesis, and biological evaluation of a novel series of dual BRD4/CBP PROTAC degraders. The lead compound, 10k (ZX079), induces potent, dose- and time-dependent degradation of BRD4 and CBP and demonstrates superior suppression of oncogenic transcription and inhibit
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The treatment landscape of chronic myeloid leukemia (CML) was radically changed with the introduction of imatinib in 2001. With the emergence of treatment failure with imatinib, more specific and potent second- and third-generation tyrosine kinase inhibitors (TKIs) were developed. Currently, 6 TKIs and one protein synthesis inhibitor are available on the market for CML treatment. Despite the availability of these agents, it is not uncommon for some patients to experience treatment failure across several lines of therapy. Sequencing the available treatment options is a challenging task that bec
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Atlantic salmon (Salmo salar, L), 180 g, were fed diets containing a crude trypsin inhibitor from soybean at five levels. The five levels resulted in trypsin inhibitor activities (TIA) corresponding to an inclusion of 0 to about 100% commercial soybean meal. Digestibility of protein and fat, weight gain and trypsin activity in intestinal content were significantly reduced with increasing dietary TIA. The response curves for nutrient digestibility and growth indicated that the Atlantic salmon were able to compensate for a certain TIA, equivalent to about 5 mg bovine trypsin inhibited per g feed
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND AND PURPOSE: EZH2 (enhancer of zeste homologue 2) inhibitors are an emerging class of drugs that target epigenetic regulation. However, their efficacy in solid tumours has been limited, partly due to drug-induced upregulation of fatty acid synthesis. Combining lipid metabolic modulation with EZH2 inhibition may offer a promising strategy to enhance antitumor activity.
EXPERIMENTAL APPROACH: We conducted a screen of clinically approved lipid-lowering drugs to identify candidates that could enhance the efficacy of EZH2 inhibitors and found that fenofibrate significantly potentiated t
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Melatonin production in the pineal gland is high at night and low during the day. This rhythm reflects circadian changes in the activity of serotonin N-acetyltransferase [arylalkylamine N-acetyltransferase (AA-NAT); EC 2.3.1.87], the penultimate enzyme in melatonin synthesis. The rhythm is generated by an endogenous circadian clock. In the chick, a clock is located in the pinealocyte, which also contains two phototransduction systems. One controls melatonin production by adjusting the clock and the other acts distal to the clock, via cyclic AMP mechanisms, to switch melatonin synthesis on and
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Copper uptake at the plasma membrane and subsequent delivery to copper-dependent enzymes is essential for many cellular processes, including mitochondrial oxidative phosphorylation, free radical detoxification, pigmentation, neurotransmitter synthesis, and iron metabolism. However, intracellular levels of this nutrient must be controlled because it is potentially toxic in excess concentrations. The hCtr1 protein functions in high affinity copper uptake at the plasma membrane of human cells. In this study, we demonstrate that levels of the hCtr1 protein at the plasma membrane of HEK293 cells we
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка службы здравоохранения СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Ketotic cows exhibit a heightened mastitis risk through an unknown mechanism. This study investigated the influence of β-hydroxybutyrate (BHBA) on mastitis development. Mammary tissues from ketotic cows with mastitis showed more severe pathological damage and suppression of lactation-related genes. BHBA pretreatment further increased NF-κB pathway activation, facilitated expressions of pro-inflammatory cytokines, and suppressed lactation proteins in Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae)-infected BMECs, thereby exacerbating inflammatory injury and milk synthesis impairment. Molecular docking, D
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
De novo purine synthesis is required to maintain tumor growth; however, its impact on therapy resistance remains unclear. Here, through a dynamic BH3-priming-based CRISPR screen, we found that deletion of ADSS2, which encodes the adenylosuccinate synthase 2 enzyme essential for adenosine monophosphate (AMP) synthesis, re-sensitizes drug-resistant acute myeloid leukemia cells to venetoclax and a myeloid cell leukemia-1 (MCL1) inhibitor. Single-cell sequencing analysis of patient-derived xenograft samples revealed a positive association of high ADSS2 activity in TP53-mutant cells with poor respo
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The anti-inflammatory and immunomodulatory abilities of oral selective phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors enabled the approval of roflumilast and apremilast for use in chronic obstructive pulmonary disease and psoriasis/psoriatic arthritis, respectively. However, the antifibrotic potential of PDE4 inhibitors has not yet been explored clinically. BI 1015550 is a novel PDE4 inhibitor showing a preferential enzymatic inhibition of PDE4B. In vitro, BI 1015550 inhibits lipopolysaccharide (LPS)-induced tumor necrosis factor-α (TNF-α) and phytohemagglutinin-induced interleukin-2 synthesis in human
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Thyroid hormone synthesis involves several key steps culminating in the organification of iodide into iodothyronines, thyroxine, and triiodothyronine. To date, there is no clear mechanistic evidence of extrathyroidal iodothyronine synthesis. Upon iodine (KI/I2) loading, human neutrophils produced significant amounts of de novo iodothyronines as determined by diagnostic immunoassay and LCMS/MS. Treatment of neutrophils with sodium iodide resulted in a lower hormone yield, which was enhanced following the addition of copper chloride to culture media. The appearance of thyroid hormones was observ
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
High levels or long periods of stress have been shown to negatively impact cell homeostasis, including with respect to abnormalities in domestic animal reproduction, which are typically activated through the hypothalamus-pituitary-adrenal axis, in which corticotropin-releasing hormone (CRH) and heat shock protein 70 (HSP70) are involved. In addition, CRH has been reported to inhibit pituitary gonadotrophin synthesis, and HSP70 is expressed in the pituitary gland. The aim of this study was to determine whether HSP70 was involved in regulating gonadotrophin synthesis and secretion by mediating t
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Decorin, a small leucine-rich proteoglycan, affects the synthesis of the elastic fiber component fibrillin-1 in the kidney via hitherto unknown mechanisms. Here, we show that decorin binds to and induces phosphorylation of insulin-like growth factor-I (IGF-I) receptor in renal fibroblasts. Inhibition of the IGF-I receptor tyrosine kinase and its downstream target phosphoinositide-3 kinase prevented decorin-mediated synthesis of fibrillin-1. Furthermore, decorin induced phosphorylation of phosphoinositide-dependent kinase 1, protein kinase B/Akt, mammalian target of rapamycin (mTOR), and p70 S6
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The maintenance of cellular function relies on the close regulation of adenosine triphosphate (ATP) synthesis and hydrolysis. ATP hydrolysis by mitochondrial ATP Synthase (CV) is induced by loss of proton motive force and inhibited by the mitochondrial protein ATPase inhibitor (ATPIF1). The extent of CV hydrolytic activity and its impact on cellular energetics remains unknown due to the lack of selective hydrolysis inhibitors of CV. We find that CV hydrolytic activity takes place in coupled intact mitochondria and is increased by respiratory chain defects. We identified (+)-Epicatechin as a se
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) is a promising target for the treatment of malignant tumors. The discovery of nucleoside-derived inhibitors against PRMT5 with novel scaffold has been challenging. Herein, we report our effort on the design and synthesis of nucleoside derivatives bearing sulfonamide scaffold as potent PRMT5 inhibitors. The representative compound 23n was identified as a potent and selective PRMT5 inhibitor with an IC50 value of 8 nM. Molecular docking study demonstrated the binding mode of compound 23n and illustrated its inhibitory activity to PRMT5. The Trimethyl
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
UNLABELLED: Leishmaniasis is a neglected disease caused by a trypanosomatid protozoan of the genus Leishmania. Most drugs used to treat leishmaniasis are highly toxic, and the emergence of drug-resistant strains has been observed. Therefore, new therapeutic targets against leishmaniasis are required. Several isoprenoid compounds, including dolichols or ubiquinones, have been shown to be important for cell viability and proliferation in various trypanosomatid species. Here, we detected the biosynthesis of tocopherol in Leishmania (L.) amazonensis promastigotes in vitro through metabolic labelli
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The InhA inhibitors play key role in mycolic acid synthesis by preventing the fatty acid biosynthesis pathway. In this present article, Pharmacophore modelling and molecular docking study followed by in silico virtual screening could be considered as effective strategy to identify newer enoyl-ACP reductase inhibitors. Pyrrolidine carboxamide derivatives were opted to generate pharmacophore models using HypoGen algorithm in Discovery studio 2.1. Further it was employed to screen Zinc and Minimaybridge databases to identify and design newer potent hit molecules. The retrieved newer hits were fur
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) activity is essential for the maintenance of airway surface liquid depth, and therefore mucociliary clearance. Reactive oxygen species, increased during inflammatory airway diseases, alter CFTR activity. Here, H2O2 levels in the surface liquid of normal human bronchial epithelial cultures differentiated at the air-liquid interface were estimated, and H2O2-mediated changes in CFTR activity were examined. In Ussing chambers, H2O2-induced anion currents were sensitive to the CFTR inhibitors CFTRinh172 and GlyH-101. These currents were abs
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Hepatotoxicity caused by the mushroom poison alpha-amanitin is an unusual but serious cause of death and liver transplantation. Understanding the mechanisms of alpha-amanitin uptake may lead to rational therapeutic approaches. Because older data suggested that a sodium-dependent bile acid transporter is responsible for alpha-amanitin uptake, we tested the hypothesis that Na(+)-taurocholate cotransporter polypeptide (Ntcp) facilitates hepatocellular alpha-amanitin uptake. Human hepatoblastoma cells (HepG2), cells that have lost native Ntcp expression, were stably transfected with the rat Ntcp g
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Cholera is a serious threat to a large population in the under developed countries. Though oral rehydration therapy is the preferred choice of treatment, the use of antibiotics could reduce the microbial load in the case of severity. The use of antibiotics is also sought in the scenarios where there is problem with access to clean water. However, Vibrio cholera (V. cholerae) strains have developed resistance to antibiotics such as amoxicillin, ampicillin, chloramphenicol, doxycycline, erythromycin, and tetracycline. In this work, we have addressed the resistance issue by targeting MurB protein
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования