Aggregation of alpha synuclein has strong implications in Parkinson's disease. The heterogeneity of folding/aggregation landscape and transient nature of the early intermediates result in difficulty in developing a successful therapeutic intervention. Here we used fluorescence measurements at ensemble and single molecule resolution to study how the late and early events of alpha synuclein aggregation modulate each other. In-vitro aggregation data was complemented using measurements inside live neuroblastoma cells by employing a small molecule labeling technique. An inhibitor molecule (arginine
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Intrinsically disordered proteins dynamically sample a wide conformational space and therefore do not adopt a stable and defined three-dimensional conformation. The structural heterogeneity is related to their proper functioning in physiological processes. Knowledge of the conformational ensemble is crucial for a complete comprehension of this kind of proteins. We here present an approach that utilizes dynamic nuclear polarization-enhanced solid-state NMR spectroscopy of sparsely isotope-labeled proteins in frozen solution to take snapshots of the complete structural ensembles by exploiting th
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Intra-neuronal aggregation of α-synuclein into fibrils is the molecular basis for α-synucleinopathies, such as Parkinson's disease. The atomic structure of human α-synuclein (hAS) fibrils was recently determined by Tuttle et al. using solid-state NMR (ssNMR). The previous study found that hAS fibrils are composed of a single protofilament. Here, we have investigated the structure of mouse α-synuclein (mAS) fibrils by STEM and isotope-dilution ssNMR experiments. We found that in contrast to hAS, mAS fibrils consist of two or even three protofilaments which are connected by rather weak interacti
Сравнительное исследованиеСтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Amyloid formation by the intrinsically disordered α-synuclein protein is the hallmark of Parkinson's disease. We present atomistic Molecular Dynamics simulations of the core of α-synuclein using enhanced sampling techniques to describe the conformational and binding free energy landscapes of fragments implicated in fibril stabilization. The theoretical framework is derived to combine the free energy profiles of the fragments into the reaction free energy of a protein binding to a fibril. Our study shows that individual fragments in solution have a propensity toward attaining non-β conformation
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Parkinson's disease (PD) is a common neurodegenerative disease which usually associates with neuroinflammation. The main pathological characteristics of PD are dopaminergic neurons death and the presence of Lewy bodies which are composed of aggregated α-synuclein (α-Syn). Truncated forms of α-Syn are found in the brain of PD patients, and account for 10-30% of total synuclein in Lewy bodies. Caspase-1, which plays an important role in neuroinflammation, cleaves full-length α-Syn (α-Syn FL) to generate a C-terminus 19-residues truncated α-Syn (α-Syn121). However, the role of truncated α-Syn in
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: Parkinson's disease (PD) is characterized by intracellular alpha-synuclein (α-syn) inclusions, progressive death of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc), and activation of the innate and adaptive immune systems. Disruption of immune signaling between the central nervous system (CNS) and periphery, such as through targeting the chemokine receptor type 2 (CCR2) or the major histocompatibility complex II (MHCII), is neuroprotective in rodent models of PD, suggesting a key role for innate and adaptive immunity in disease progression. The purpose of this stu
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
INTRODUCTION: Cerebrospinal fluid α-synuclein level is increased in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease cases. However, the clinical value of this biomarker remains to be established. In this study, we have addressed the clinical validation parameters and the interlaboratory reproducibility by using an electrochemiluminescent assay.
METHODS: Cerebrospinal fluid α-synuclein was quantified in a total of 188 sporadic Creutzfeldt-Jakob disease and non-Creutzfeldt-Jakob-disease cases to determine sensitivity and specificity values and lot-to-lot variability. Two round robin tests with 70 additional
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
UNLABELLED: α-Synuclein overexpression (ASOX) drives the formation of toxic aggregates in neurons vulnerable in Parkinson's disease (PD), including dopaminergic neurons of the substantia nigra (SN) and cholinergic neurons of the dorsal motor nucleus of the vagus (DMV). Just as these populations differ in when they exhibit α-synucleinopathies during PD pathogenesis, they could also differ in their physiological responses to ASOX. An ASOX-mediated hyperactivity of SN dopamine neurons, which was caused by oxidative dysfunction of Kv4.3 potassium channels, was recently identified in transgenic (A5
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Alpha-synuclein (α-syn) is involved in both familial and sporadic Parkinson's disease (PD). One of the proposed pathogenic mechanisms of α-syn mutations is mitochondrial dysfunction. However, it is not entirely clear the impact of impaired mitochondrial dynamics induced by α-syn on neurodegeneration and whether targeting this pathway has therapeutic potential. In this study we evaluated whether inhibition of mitochondrial fission is neuroprotective against α-syn overexpression in vivo. To accomplish this goal, we overexpressed human A53T-α- synuclein (hA53T-α-syn) in the rat nigrostriatal path
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
IMPORTANCE: Parkinson disease (PD) is a highly prevalent and incurable neurodegenerative disease associated with the accumulation of misfolded α-synuclein (αSyn) aggregates. An important problem in this disease is the lack of a sensitive, specific, and noninvasive biochemical diagnosis to help in clinical evaluation, monitoring of disease progression, and early differential diagnosis from related neurodegenerative diseases.
OBJECTIVE: To develop a novel assay with high sensitivity and specificity to detect small quantities of αSyn aggregates circulating in cerebrospinal fluid (CSF) of patient
СтатьяМногоцентровое исследованиеПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
INTRODUCTION: Differential diagnosis of Parkinson-plus patients (PSP, CBD, MSA) and Parkinson's disease (PD) patients is often not straightforward, particularly in atypical cases or at the initial stages of the diseases. Classic CSF biomarkers (amyloid-beta - Aβ42, tau protein - τT and phosphorylated tau protein - τP-181) are established biomarkers in the diagnosis of Alzheimer's disease (AD). CSF a-synuclein (α-syn) has emerged as a promising biomarker in patients with Parkinsonism. The aim of this study was to analyze the CSF biochemical profile of patients with Parkinsonism.
METHODS: We an
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Mutations in glucocerebrosidase 1 (GBA1) represent the most prevalent risk factor for Parkinson's disease. The molecular mechanisms underlying the link between GBA1 mutations and Parkinson's disease are incompletely understood. We analysed two aged (24-month-old) Gba1 mouse models, one carrying a knock-out mutation and the other a L444P knock-in mutation. A significant reduction of glucocerebrosidase activity was associated with increased total alpha-synuclein accumulation in both these models. Gba1 mutations alone did not alter the number of nigral dopaminergic neurons nor striatal dopamine l
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Neuroinflammation mediated by chronically activated microglia, largely caused by abnormal accumulation of misfolded α-synuclein (αSyn) protein, is known to contribute to the pathophysiology of Parkinson's disease (PD). In this work, based on the immunomodulatory activities displayed by particular heat-shock proteins (HSPs), we tested a novel vaccination strategy that used a combination of αSyn and Grp94 (HSPC4 or Gp96) chaperone and a murine PD model. We used two different procedures, first, the adoptive transfer of splenocytes from αSyn/Grp94-immunized mice to recipient animals, and second, d
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Cellular oxidative stress serves as a common denominator in many neurodegenerative disorders, including Parkinson's disease. Here we use in-cell NMR spectroscopy to study the fate of the oxidation-damaged Parkinson's disease protein alpha-synuclein (α-Syn) in non-neuronal and neuronal mammalian cells. Specifically, we deliver methionine-oxidized, isotope-enriched α-Syn into cultured cells and follow intracellular protein repair by endogenous enzymes at atomic resolution. We show that N-terminal α-Syn methionines Met1 and Met5 are processed in a stepwise manner, with Met5 being exclusively repa
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
α-Synuclein is an intrinsically disordered protein whose aggregation is associated with Parkinson's disease and other related neurodegenerative disorders. Recently, two single-domain camelid antibodies (nanobodies) were shown to bind α-synuclein with high affinity. Herein, we investigated how these two nanobodies (NbSyn2 and NbSyn87), which are directed to two distinct epitopes within the C-terminal domain of α-synuclein, affect the conformational properties of this protein. Our results suggest that nanobody NbSyn2, which binds to the five C-terminal residues of α-synuclein (residues 136-140),
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Daily stress is associated with increased risk for various diseases, and numerous studies have provided evidence that environmental stress leads to deleterious effects on the central nervous system. However, it remains unclear whether chronic stress exacerbates the progression of Parkinson's disease (PD). To investigate this hypothesis, we determined the effect of chronic mild stress (CMS) on the pathogenesis of PD in a transgenic mice line that overexpresses the human A53T mutant α-synuclein (A53T Tg mice). We show that when exposed to CMS, male, but not female, A53T Tg mice developed profoun
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
α-Synuclein, the major aggregating protein in Parkinson's disease, can be modified by the small protein SUMO, indicating a potential role in disease. However, the effects of SUMOylation on α-synuclein aggregation remain controversial due to heterogeneous nature of the proteins previously investigated. Here we used protein semisynthesis to obtain homogeneously SUMOylated α-synuclein and discovered site- and isoform-dependent effects of SUMOylation on α-synuclein aggregation. Our results indicate that SUMOylation at K102 is a better inhibitor of aggregation than corresponding modification at K96
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Alpha-synuclein (α-synuclein) is considered a key player in Parkinson's disease (PD), but the exact relationship between α-synuclein aggregation and dopaminergic neurodegeneration remains unresolved. There is increasing evidence that neuroinflammatory processes are closely linked to dopaminergic cell death, but whether the inflammatory process is causally involved in PD or rather reflects secondary consequences of nigrostriatal pathway injury is still under debate. We evaluated the therapeutic effect of the immunophilin ligand FK506 in a rAAV2/7 α-synuclein overexpression rat model. Treatment
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
α-synuclein (α-syn) is a major component of the intracellular inclusions called Lewy bodies, which are a key pathological feature in the brains of Parkinson's disease patients. The neurotransmitter dopamine (DA) inhibits the fibrillisation of α-syn into amyloid, and promotes α-syn aggregation into SDS-stable soluble oligomers. While this inhibition of amyloid formation requires the oxidation of both DA and the methionines in α-syn, the molecular basis for these processes is still unclear. This study sought to define the protein sequences required for the generation of oligomers. We tested N- (
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Aggregation of proteins into amyloid deposits is the hallmark of several neurodegenerative diseases such as Alzheimer's and Parkinson's disease. The suggestion that intermediate oligomeric species may be cytotoxic has led to intensified investigations of pre-fibrillar oligomers, which are complicated by their transient nature and low population. Here we investigate alpha-synuclein oligomers, enriched by a 2-pyridone molecule (FN075), and the conversion of oligomers into fibrils. As probed by leakage assays, the FN075 induced oligomers potently disrupt vesicles in vitro, suggesting a potential
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования