Monoclonal antibodies (mAbs) against Ebola virus (EBOV) glycoprotein (GP1,2) are the standard of care for Ebola virus disease (EVD). Anti-GP1,2 mAbs targeting the stalk and membrane proximal external region (MPER) potently neutralize EBOV in vitro and are protective in a mouse model of EVD. However, their neutralization mechanism is poorly understood because they target a GP1,2 epitope that has evaded structural characterization. Using X-ray crystallography and cryo-electron tomography of mAb 3A6 complexed with its stalk-MPER epitope, we reveal a previously undescribed mechanism in which 3A6 b
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Deposition of amyloid-β (Aβ) peptides in the brain is a hallmark of Alzheimer's disease. Aβs are generated through sequential proteolysis of the amyloid precursor protein by the γ-secretase complexes (GSECs). Aβ peptide length, modulated by the Presenilin (PSEN) and APH-1 subunits of GSEC, is critical for Alzheimer's pathogenesis. Despite high relevance, mechanistic understanding of the proteolysis of Aβ, and its modulation by APH-1, remain incomplete. Here, we report cryo-EM structures of human GSEC (PSEN1/APH-1B) reconstituted into lipid nanodiscs in apo form and in complex with the intermed
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Many neurotransmitter receptors activate G proteins through exchange of GDP for GTP. The intermediate nucleotide-free state has eluded characterization, due largely to its inherent instability. Here we characterize a G protein variant associated with a rare neurological disorder in humans. GαoK46E has a charge reversal that clashes with the phosphate groups of GDP and GTP. As anticipated, the purified protein binds poorly to guanine nucleotides yet retains wild-type affinity for G protein βγ subunits. In cells with physiological concentrations of nucleotide, GαoK46E forms a stable complex with
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Biogenic monoamines-vital transmitters orchestrating neurological, endocrinal and immunological functions1-5-are stored in secretory vesicles by vesicular monoamine transporters (VMATs) for controlled quantal release6,7. Harnessing proton antiport, VMATs enrich monoamines around 10,000-fold and sequester neurotoxicants to protect neurons8-10. VMATs are targeted by an arsenal of therapeutic drugs and imaging agents to treat and monitor neurodegenerative disorders, hypertension and drug addiction1,8,11-16. However, the structural mechanisms underlying these actions remain unclear. Here we report
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Voltage-gated sodium channel Nav1.6 plays a crucial role in neuronal firing in the central nervous system (CNS). Aberrant function of Nav1.6 may lead to epilepsy and other neurological disorders. Specific inhibitors of Nav1.6 thus have therapeutic potentials. Here we present the cryo-EM structure of human Nav1.6 in the presence of auxiliary subunits β1 and fibroblast growth factor homologous factor 2B (FHF2B) at an overall resolution of 3.1 Å. The overall structure represents an inactivated state with closed pore domain (PD) and all "up" voltage-sensing domains. A conserved carbohydrate-aromat
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The ordered assembly of tau protein into filaments characterizes several neurodegenerative diseases, which are called tauopathies. It was previously reported that, by cryo-electron microscopy, the structures of tau filaments from Alzheimer's disease1,2, Pick's disease3, chronic traumatic encephalopathy4 and corticobasal degeneration5 are distinct. Here we show that the structures of tau filaments from progressive supranuclear palsy (PSP) define a new three-layered fold. Moreover, the structures of tau filaments from globular glial tauopathy are similar to those from PSP. The tau filament fold
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаResearch Support, N.I.H., IntramuralПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Viruses are infections species that infect a large spectrum of living systems. Although displaying a wide variety of shapes and sizes, they are all composed of nucleic acid encapsulated into a protein capsid. After virions enter the host cell, they replicate to produce multiple copies of themselves. They then lyse the host, releasing virions to infect new cells. The high proliferation rate of viruses is the underlying cause of their fast transmission among living species. Although many viruses are harmless, some of them are responsible for severe diseases such as AIDS, viral hepatitis, and flu
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
In this paper we characterize hPARM-1, the human ortholog of rat PARM-1 (prostatic androgen-repressed message-1) and demonstrate its role in prostate cancer. Immunofluorescence microscopy and ultrastructural analysis revealed the localization of hPARM-1 to Golgi, plasma membrane and the early endocytic pathway but not in lysosomes. Biochemical and deglycosylation studies showed hPARM-1 as a highly glycosylated, mucin-like type I transmembrane protein. Analysis of expression of hPARM-1 in various human tissues revealed its presence in most human tissues with especially high expression in heart,
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Maurocalcine is a scorpion venom toxin of 33 residues that bears a striking resemblance to the domain A of the dihydropyridine voltage-dependent calcium channel type 1.1 (Cav1.1) subunit. This domain belongs to the II-III loop of Cav1.1, which is implicated in excitation-contraction coupling. Besides the structural homology, maurocalcine also modulates RyR1 channel activity in a manner akin to a synthetic peptide of domain A. Because of these similarities, we hypothesized that maurocalcine and domain A may bind onto an identical region(s) of RyR1. Using a set of RyR1 fragments, we demonstrate
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Aberrant activation of the RAS/RAF/mitogen-activated protein kinase kinase (MEK)/extracellular signal-regulated kinase pathway is a frequent cause of cancer. Allosteric MEK inhibitors block this pathway by binding RAF-MEK complexes to prevent activation of MEK by RAF. However, how MEK inhibitor potency varies across the three RAF isoforms remains poorly understood. We profiled seven allosteric MEK inhibitors and observed a notable hierarchy of sensitivity: All most potently inhibited CRAF-driven MEK activation while relatively sparing ARAF-driven activation. We identified point mutations in AR
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The Tom70-Hsp90 interaction is critical for MAVS-mediated interferon (IFN) production. Upon RNA virus infection, cytosolic Hsp90 recruits key innate immune signaling proteins to MAVS on mitochondria through its interaction with Tom70. To evade this innate immune response, SARS-CoV-2 Orf9b binds to Tom70, thereby disrupting the Tom70-Hsp90 interaction and suppressing IFN production. Despite its importance, the molecular mechanism underlying the Orf9b-mediated IFN antagonism has remained unclear. Here, using an integrative approach including cryo-electron microscopy and 19F NMR spectroscopy, we
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Anhydromuropeptide permease (AmpG) is a transporter protein located in the inner membrane of certain gram -negative bacteria, involved in peptidoglycan (PG) recycling and β-lactamase induction. Decreased AmpG function reduces resistance of antibiotic-resistant bacteria to β-lactam antibiotics. Therefore, AmpG-targeting inhibitors are promising 'antibiotic adjuvants'. However, as the tertiary structure of AmpG has not yet been identified, the development of targeted inhibitors remains challenging. We present four cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures: the apo-inward and apo-outward stat
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Polymyxins are used to treat infections caused by multidrug-resistant Gram-negative bacteria. They are cationic peptides that target the negatively charged lipid A component of lipopolysaccharides, disrupting the outer membrane and lysing the cell. Polymyxin resistance is conferred by inner-membrane enzymes, such as phosphoethanolamine transferases, which add positively charged phosphoethanolamine to lipid A. Here, we present the structure of MCR-1, a plasmid-encoded phosphoethanolamine transferase, in its liganded form. The phosphatidylethanolamine donor substrate is bound near the active sit
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Homologous recombination is a fundamental process of life. It is required for the protection and restart of broken replication forks, the repair of chromosome breaks and the exchange of genetic material during meiosis. Individuals with mutations in key recombination genes, such as BRCA2 (also known as FANCD1), or the RAD51 paralogues RAD51B, RAD51C (also known as FANCO), RAD51D, XRCC2 (also known as FANCU) and XRCC3, are predisposed to breast, ovarian and prostate cancers1-10 and the cancer-prone syndrome Fanconi anaemia11-13. The BRCA2 tumour suppressor protein-the product of BRCA2-is well ch
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Transcription-coupled repair is essential for the removal of DNA lesions from the transcribed genome. The pathway is initiated by CSB protein binding to stalled RNA polymerase II. Mutations impairing CSB function cause severe genetic disease. Yet, the ATP-dependent mechanism by which CSB powers RNA polymerase to bypass certain lesions while triggering excision of others is incompletely understood. Here we build structural models of RNA polymerase II bound to the yeast CSB ortholog Rad26 in nucleotide-free and bound states. This enables simulations and graph-theoretical analyses to define parti
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Serotonin, or 5-hydroxytryptamine (5-HT), is an important neurotransmitter1,2 that activates the largest subtype family of G-protein-coupled receptors3. Drugs that target 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT1E and other 5-HT receptors are used to treat numerous disorders4. 5-HT receptors have high levels of basal activity and are subject to regulation by lipids, but the structural basis for the lipid regulation and basal activation of these receptors and the pan-agonism of 5-HT remains unclear. Here we report five structures of 5-HT receptor-G-protein complexes: 5-HT1A in the apo state, bound to 5-HT or bound
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Gating modifier toxins (GMTs) isolated from venomous organisms such as Protoxin-II (ProTx-II) and Huwentoxin-IV (HwTx-IV) that inhibit the voltage-gated sodium channel NaV1.7 by binding to its voltage-sensing domain II (VSDII) have been extensively investigated as non-opioid analgesics. However, reliably predicting how a mutation to a GMT will affect its potency for NaV1.7 has been challenging. Here, we hypothesize that structure-based computational methods can be used to predict such changes. We employ free-energy perturbation (FEP), a physics-based simulation method for predicting the relati
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Rift Valley fever virus (RVFV) belongs to the order Bunyavirales and is the type species of genus Phlebovirus, which accounts for over 50% of family Phenuiviridae species. RVFV is mosquito-borne and causes severe diseases in both humans and livestock, and consists of three segments (S, M, L) in the genome. The L segment encodes an RNA-dependent RNA polymerase (RdRp, L protein) that is responsible for facilitating the replication and transcription of the virus. It is essential for the virus and has multiple drug targets. Here, we established an expression system and purification procedures for
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
GPR52 is a class-A orphan G-protein-coupled receptor that is highly expressed in the brain and represents a promising therapeutic target for the treatment of Huntington's disease and several psychiatric disorders1,2. Pathological malfunction of GPR52 signalling occurs primarily through the heterotrimeric Gs protein2, but it is unclear how GPR52 and Gs couple for signal transduction and whether a native ligand or other activating input is required. Here we present the high-resolution structures of human GPR52 in three states: a ligand-free state, a Gs-coupled self-activation state and a potenti
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Aquatic birds represent a vast reservoir from which new pandemic influenza A viruses can emerge1. Influenza viruses contain a negative-sense segmented RNA genome that is transcribed and replicated by the viral heterotrimeric RNA polymerase (FluPol) in the context of viral ribonucleoprotein complexes2,3. RNA polymerases of avian influenza A viruses (FluPolA) replicate viral RNA inefficiently in human cells because of species-specific differences in acidic nuclear phosphoprotein 32 (ANP32), a family of essential host proteins for FluPol activity4. Host-adaptive mutations, particularly a glutamic
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования