Reactive oxygen species (ROS) play a pivotal role in maintaining cellular balance, functioning both as essential messengers in signaling pathways and as agents of oxidative damage. In cancer their influence is paradoxical: moderate ROS levels can foster tumor growth, whereas excessive accumulation triggers cell death. In lung cancer-the foremost cause of cancer-related deaths globally-disrupted ROS regulation contributes to DNA instability, abnormal pathway activation, and therapeutic resistance. Traditional approaches that manipulate ROS, such as antioxidant treatments, enzyme inhibition, or
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Methotrexate (MTX) is a tight-binding dihydrofolate reductase (DHFR) inhibitor, used as both an antineoplastic and immunosuppressant therapeutic. MTX, like folate undergoes folylpolyglutamate synthetase-mediated γ-glutamylation, which affects cellular retention and target specificity. Mechanisms of MTX resistance in cancers include a decrease in MTX poly-γ-glutamylation and an upregulation of DHFR. Here, we report a series of potent MTX-based proteolysis targeting chimeras (PROTACs) to investigate DHFR degradation pharmacology and one-carbon biochemistry. These on-target, cell-active PROTACs s
СтатьяResearch Support, N.I.H., IntramuralПоддержка NIH: внешняя программаПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Thalidomide, initially marketed as a sedative and anti-emetic, was withdrawn in the 1960s due to catastrophic teratogenic effects. Decades later, thalidomide was reconsidered as an anticancer agent, resulting in FDA approval against multiple myeloma. This success spurred the development of structural analogs lenalidomide and then pomalidomide as cancer therapies (immunomodulatory imide drugs, IMiDs). Subsequent landmark studies have revealed that IMiDs act as molecular glue degraders, co-opting the E3 ubiquitin ligase cereblon (CRBN) to induce the polyubiquitination and proteasomal degradation
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Tau pathology is a principal driver of cognitive impairment in Alzheimer's disease (AD), but the therapeutic targeting of tau has been hindered by poor brain delivery and a lack of lesion-confined activity. Here, we delineate a pathogenic cascade wherein the impaired dephosphorylation of hyperphosphorylated tau (p-tau) leads to its aggregation, which is amplified by microglia-mediated propagation. To combat this p-tau cascade, we developed a glycoengineered proteolysis targeting chimera (PROTAC) nanoparticle for lesion-specific p-tau modulation therapy. We first synthesized a library of p-tau
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Medicinal chemistry research : an international journal for rapid communications on design and mechanisms of action of biologically active agents2026eng
Vepdegestrant (ARV-471, Veppanu) represents an important milestone in targeted protein degradation (TPD) as the first FDA-approved heterobifunctional proteolysis-targeting chimera (PROTAC). Designed to selectively degrade estrogen receptor α (ERα) through recruitment of the cereblon E3 ubiquitin ligase, vepdegestrant provides an event-driven approach to targeting ERα, including clinically relevant estrogen receptor-1 (ESR1)-mutated forms associated with endocrine therapy resistance. Its oral bioavailability and pharmacological properties enabled clinical development in patients with ER-positiv
Редакционная статьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Hematopoietic progenitor pinase1 (HPK1) knockout has been identified as an efficient route to enhance anti-tumor immune response. Here, this work develops an oral proteolysis targeting chimera (PROTAC) targeting HPK1 to efficiently and selectively degrade HPK1 to augment immunotherapeutic outcomes. In a postoperative tumor model of human cervical cancer in NSG mice, the orally-administrated PROTAC can reach tumors, down-regulate HPK1 levels in locally-administrated CAR-T cells, and promote their efficiency in inhibiting solid tumor recurrence, achieving 50% partial response (PR) and 50% comple
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Targeted protein degradation (TPD), including proteolysis targeting chimeras (PROTACs) and molecular glue degraders (MGDs), is a promising therapeutic approach. However, systematic discovery of such small molecules remains a major challenge. Here, we present PhenoDEL, a novel phenotypic DNA-encoded library (DEL) screening platform that integrates one-bead one-compound DEL (OBOC-DEL) with the Beacon optofluidic system for single-cell analysis. By coculturing individual OBOC-DEL beads and engineered reporter cells in nanoliter-scale chambers, PhenoDEL enables time-resolved, single-cell phenotypi
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Androgenetic alopecia (AGA) is primarily driven by overexpression of androgen receptor (AR) in hair follicles, leading to androgen hypersensitivity and progressive follicular miniaturization. Although PROTAC degraders offer the potential for sustained AR downregulation, their application in AGA has been limited by poor solubility and skin permeability. In this study, we incorporated pyridazinyl glutarimide (PDG) moiety as a novel CRBN ligand and developed dAR-6-1, a PROTAC with both potent AR degradation activity (DC50 = 0.90 nM, Dmax = 91% in LNCaP; DC50 = 0.23 nM, Dmax = 90% in hDPC) and exc
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
CD73 (ecto-5'-nucleotidase) drives immunosuppressive and tumor progression through both enzymatic adenosine production and nonenzymatic mechanisms, limiting the efficacy of current CD73-targeted therapies, including small-molecule enzymatic inhibitors and antibodies. Here, we reported NUCC-0227579 (C79), a first-in-class proteolysis-targeting chimera (PROTAC) that degraded CD73 via the VHL E3 ligase-dependent proteasomal and lysosomal pathways. C79 eliminated CD73 at the cell surface and intracellular compartments across multiple human cancer cell lines, abolishing nucleotidase activity and mo
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Acute kidney injury (AKI) is a global public health issue with a high incidence and mortality rate, without effective treatments currently available. Kidney injury molecule 1 (KIM1), an FDA-approved biomarker for AKI, is dramatically induced on the membrane of injured renal tubular epithelial cells. However, whether it works as a therapeutic target remains unclear. Herein, by using a modified Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC) strategy, we constructed KIM1-targeted degradable liposome (KIM1-TDL) by conjugating a KIM1-targeting peptide TKP4 that we previously designed, and an E3 ligase liga
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Targeted protein degradation is one of the fastest developing fields in medicinal chemistry and chemical biology. Despite significant development in assay technologies and inhibitor discovery, the development of PROTACs remains a challenging endeavor since rational design approaches remain widely elusive. Our workflow eliminates the rate-limiting step of classic synthesis, namely compound purification, and pairs it with high-throughput, semi-automated plate-based synthesis, and direct cellular assay evaluation. We applied this direct-to-biology approach to four diverse targets, demonstrating t
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Targeted protein degradation (TPD) via proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) offers a promising strategy for modulating disease-associated proteins, yet effective brain-preferred protein degradation remains challenging. Herein, we report a dual-function PROTAC, dACSL4, and its nose-to-brain delivery for brain-preferred protein degradation and therapeutic suppression of ferroptosis in neurodegeneration. dACSL4 selectively degrades acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 (ACSL4) while concurrently activating peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), thereby coordinating lip
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Kinases are highly explored drug targets due to their central role in cell growth, differentiation, and cell death, as well as their relationship to cancer initiation and progression. However, with more than 500 kinases in the human kinome and significant structural similarities among them, kinases present a major selectivity challenge. Bruton's tyrosine kinase (BTK), a highly studied kinase, plays an important role in the B-cell receptor pathway. Overexpression of BTK in B cells has been linked to the development of B-cell lymphomas, like chronic lymphocytic leukemia (CLL), as well as certain
СтатьяОбзорПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder that is caused by multiple factors, characterized by a progressive decline in cognitive ability, extracellular amyloid-β (Aβ) plaques, and intracellular neurofibrillary tangles composed of hyperphosphorylated tau. Current treatment strategies can provide only symptomatic treatment or limited efficacy, highlighting the need to intervene in the upstream regulatory factors that drive both amyloid and tau pathologies. Death-associated protein kinase 1 (DAPK1) is a key driver upstream of both amyloid precursor protein processing and tau phosp
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Vepdegestrant (VEPPANU; formerly ARV 471) is a novel PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC) that is able to simultaneously bind the estrogen receptor (ER) and an E3 ubiquitin ligase complex, resulting in polyubiquitination of the ER and its subsequent degradation via a proteasome. It is being developed by Arvinas and Pfizer primarily as a treatment for ER+, HER2- breast cancer. In May 2026, vepdegestrant received its first global approval in the USA for adults with ER+, HER2-, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer, as detected by an FDA-authorized test, with disease progression fol
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
KRAS-G12D has long been regarded as an intractable therapeutic target due to the flat binding pocket and its strong affinity for GTP/GDP. Proteolysis-targeting chimera (PROTAC) is a revolutionary drug discovery strategy that, by virtue of its unique pharmacological mode of action, provides more options for targeting undruggable targets. In this study, we designed and synthesized 20 novel KRAS G12D PROTACs based on the MRTX1133 derivative. Through systematic exploration of linker structure-activity relationship and multi-cell line screening, compound VI-1 exhibited significant KRAS G12D degrada
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Triple-negative breast cancer (TNBC) urgently requires promising therapeutic targets. This study identifies sclerostin, an osteocyte-derived secretory protein traditionally linked to bone homeostasis, as an unexpected intracellular oncogenic driver in TNBC. Although genetic ablation of sclerostin markedly suppresses tumor progression and lung metastasis, neither its antibody nor recombinant protein exerts any effects, excluding the role of extracellular sclerostin in TNBC. Genetic and pharmacological approaches (sclerostin aptamer-based proteolysis-targeting chimera with potent intracellular s
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Oncogenic KRAS induces metabolic rewiring in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) characterized, in part, by dependency on de novo pyrimidine biosynthesis. Pharmacologic inhibition of dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), an enzyme in the de novo pyrimidine synthesis pathway, delays pancreatic tumor growth; however, limited monotherapy efficacy suggests that compensatory pathways may drive resistance. Here, we use an integrated metabolomic, proteomic and in vitro and in vivo DHODH inhibitor-anchored genetic screening approach to identify compensatory pathways to DHODH inhibition (DHODHi) an
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Alkene hydroarylation provides a direct strategy for merging aryl groups with alkene-derived C(sp3)-rich fragments, yet general methods that employ abundant aryl bromides across diverse alkene classes remain elusive. Herein, we report XAT-Heck, a radical hydroarylation platform that couples aryl bromides with alkenes under mild photoredox conditions through halogen-atom transfer (XAT)-enabled aryl radical generation. The method accommodates terminal, internal, and gem-disubstituted alkenes, as well as a broad range of heteroaryl and aryl bromides. Chemical-space mapping further supports the br
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Ferroptosis is a regulated cell death pathway driven by the iron-dependent accumulation of reactive oxygen species (ROS) and lipid hydroperoxides. A major factor limiting the effectiveness of ferroptosis induction is the antioxidant activity of glutathione peroxidase 4 (GPX4). Herein, we reported SLC7A11-targeting proteolysis targeting chimeras (PROTACs) to deplete GPX4 and to augment oxidative stress within cancer cells. A bifunctional PROTAC, namely dSLC7A11, ws designed by conjugating the SLC7A11 inhibitor sulfasalazine to the CRBN ligand pomalidomide via an alkyl linker. The rational desig
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования