Leishmaniasis, a neglected tropical disease, poses a significant global health challenge mainly in tropical and subtropical areas. The limited treatment alternatives, coupled with significant associated toxicity, necessitate the requirement to identify new chemical scaffolds with reduced toxicity and improved efficacy. The two essential enzymes of the sterol biosynthetic pathway, Sterol C-24 methyl transferase (SMT) and Sterol 14α-demethylase (SDM), hold great promise as plausible drug targets due to their essentiality for parasite survival and virulence, along with exhibiting minimal homology
СтатьяОбзорПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The cytochrome P450 enzyme lanosterol 14α-demethylase (LDM) is the target of the azole antifungals used widely in medicine and agriculture as prophylaxis or treatments of infections or diseases caused by fungal pathogens. These drugs and agrochemicals contain an imidazole, triazole or tetrazole substituent, with one of the nitrogens in the azole ring coordinating as the sixth axial ligand to the LDM heme iron. Structural studies show that this membrane bound enzyme contains a relatively rigid ligand binding pocket comprised of a deeply buried heme-containing active site together with a substra
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The rising incidence of antifungal resistance has underscored the need for novel strategies that can expedite the discovery of structurally diverse and optimized antifungal candidates. Conventional approaches to modify azoles are limited by narrow chemical space and problems related to resistance with the fungal CYP51 (Eeg11). The objective of this study was to develop a TRIZ-guided computational framework for unbiased generation, prioritization and evaluation of novel azole-like antifungal candidates targeting fungal CYP51. A set of TRIZ inventive principles was translated into medicinal chem
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Sterol biosynthesis requires the oxidative removal of two methyl groups from the C-4 position by sterol C-4-demethylase and one methyl group from the C-14 position by sterol C-14-demethylase. In Leishmania donovani, a CYP5122A1 (Cytochrome P450 family 5122A1) protein was recently identified as the bona fide sterol C-4 methyl oxidase catalyzing the initial steps of C-4-demethylation. Besides CYP5122A1, Leishmania parasites possess orthologs to ERG25 (ergosterol pathway gene 25), the canonical sterol C-4 methyl oxidase in Saccharomyces cerevisiae. To determine the contribution of CYP5122A1 and E
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Trypanosoma brucei is the protozoan parasite that causes African trypanosomiasis, a neglected disease of people and animals. Co-metabolite analysis, labelling studies using [methyl-2H3]-methionine and substrate/product specificities of the cloned 24-SMT (sterol C24-methyltransferase) and 14-SDM (sterol C14demethylase) from T. brucei afforded an uncommon sterol metabolic network that proceeds from lanosterol and 31-norlanosterol to ETO [ergosta-5,7,25(27)-trien-3β-ol], 24-DTO [dimethyl ergosta-5,7,25(27)-trienol] and ergosterol [ergosta-5,7,22(23)-trienol]. To assess the possible carbon sources
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Chagas disease, caused by the eukaryotic (protozoan) parasite Trypanosoma cruzi, is an alarming emerging global health problem with no clinical drugs available to treat the chronic stage. Azole inhibitors of sterol 14α-demethylase (CYP51) were proven effective against Chagas, and antifungal drugs posaconazole and ravuconazole have entered clinical trials in Spain, Bolivia, and Argentina. Here we present the x-ray structures of T. cruzi CYP51 in complexes with two alternative drug candidates, pyridine derivatives (S)-(4-chlorophenyl)-1-(4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-piperazin-1-yl)-2-(pyridin-3
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Antley-Bixler syndrome (ABS) is a rare multiple anomaly syndrome comprising radiohumeral synostosis, bowed femora, fractures of the long bones, premature fusion of the calvarial sutures, severe midface hypoplasia, proptosis, choanal atresia, and, in some, ambiguous genitalia. Of fewer than 40 patients described to date, most have been sporadic, although reports of parental consanguinity and affected sibs of both sexes suggests autosomal recessive inheritance in some families. Known genetic causes among sporadic cases of ABS or ABS-like syndromes are missense mutations in the IgII and IgIII reg
Клинический случайСтатьяПоддержка службы здравоохранения СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Coccidioidomycosis can be a chronic, systemic fungal infection requiring long-term to lifetime medication. Thus, there is a need for improved antifungal agents with greater efficacy and reduced toxicity. VT-1161 has a low affinity for mammalian cytochromes and potently inhibits fungal CYP51 with proven efficacy in murine models of central nervous system (CNS) and respiratory coccidioidomycosis. Dogs experience coccidioidomycosis similar to humans and are a useful preclinical model for naturally occurring disease. Twenty-four client-owned dogs diagnosed with respiratory coccidioidomycosis based
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Sterol 14α-demethylases (CYP51) are cytochrome P450 enzymes essential for sterol biosynthesis in eukaryotes and therapeutic targets for antifungal azoles. Multiple attempts to repurpose antifungals for treatment of human infections with protozoa (Trypanosomatidae) have been undertaken, yet so far none of them have revealed sufficient efficacy. VNI and its derivative VFV are two potent experimental inhibitors of Trypanosomatidae CYP51, effective in vivo against Chagas disease, visceral leishmaniasis, and sleeping sickness and currently under consideration as antiprotozoal drug candidates. Howev
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
To address the need for structurally diverse tetrazole-based CYP51 inhibitors with reduced CYP inhibition liability, we designed and synthesized a series of tetrazole-tetrahydroisoquinoline derivatives. Starting from the metabolically unstable lead A33 (t1/2 = 2.89 min), an integrated optimization strategy involving bioisosteric replacement, scaffold modification, and metabolic blocking was applied to improve metabolic stability and pharmacological properties. Compound LH23 emerged as a potent anti-Candida agent with improved metabolic stability and reduced CYP inhibition liability compared wi
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Sterol 14α-demethylases (CYP51) are the cytochrome P450 enzymes required for biosynthesis of sterols in eukaryotes, the major targets for antifungal agents and prospective targets for treatment of protozoan infections. Human CYP51 could be and, for a while, was considered as a potential target for cholesterol-lowering drugs (the role that is now played by statins, which are also in clinical trials for cancer) but revealed high intrinsic resistance to inhibition. While microbial CYP51 enzymes are often inhibited stoichiometrically and functionally irreversibly, no strong inhibitors have been id
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка правительства СШАВалидационное исследованиеПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: Chagas disease, caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, is the leading cause of heart failure in Latin America. The clinical treatment of Chagas disease is limited to two 60 year-old drugs, nifurtimox and benznidazole, that have variable efficacy against different strains of the parasite and may lead to severe side effects. CYP51 is an enzyme in the sterol biosynthesis pathway that has been exploited for the development of therapeutics for fungal and parasitic infections. In a target-based drug discovery program guided by x-ray crystallography, we identified the 4-aminopyridyl-b
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Cryptococcal meningitis is a significant cause of morbidity and mortality in immunocompromised patients. VT-1129 is a novel fungus-specific Cyp51 inhibitor with potent in vitro activity against Cryptococcus species. Our objective was to evaluate the in vivo efficacy of VT-1129 against cryptococcal meningitis. Mice were inoculated intracranially with Cryptococcus neoformans Oral treatment with VT-1129, fluconazole, or placebo began 1 day later and continued for either 7 or 14 days, and brains and plasma were collected on day 8 or 15, 1 day after therapy ended, and the fungal burden was assessed
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Most CYP51 inhibitors act competitively and are prone to resistance, whereas allosteric inhibitors hold promise but are difficult to develop. In this study, we employed the neural relational inference framework alongside the Gaussian network-based deep learning model CorrSite2.0 to proactively identify allosteric sites on B. cinerea CYP51. We confirmed celestolide as a natural allosteric inhibitor, targeting CYP51. Celestolide forms strong interactions with CYP51 at the identified allosteric site, inducing conformational changes in CYP51 that suppress its enzymatic activity. These findings wer
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
CYP5122A1, an enzyme involved in sterol biosynthesis in Leishmania, was recently characterized as a sterol C4-methyl oxidase. Screening of a library of compounds against CYP5122A1 and CYP51 from Leishmania resulted in the identification of two structurally related classes of inhibitors of these enzymes. Analogs of screening hit N-(3,5-dimethylphenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxamide (4a) were generally strong inhibitors of CYP51 but were less potent against CYP5122A1 and typically displayed weak inhibition of L. donovani promastigote growth. Analogs of screening hit N-(4-(benzylo
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Ergosterol biosynthesis inhibitors, such as posaconazole and ravuconazole, have been proposed as drug candidates for Chagas disease, a neglected infectious tropical disease caused by the protozoan parasite Trypanosoma cruzi. To understand better the mechanism of action and resistance to these inhibitors, a clone of the T. cruzi Y strain was cultured under intermittent and increasing concentrations of ravuconazole until phenotypic stability was achieved. The ravuconazole-selected clone exhibited loss in fitness in vitro when compared to the wild-type parental clone, as observed in reduced invas
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Candida auris is an emerging pathogen associated with significant mortality and often multidrug resistance. VT-1598, a tetrazole-based fungal CYP51-specific inhibitor, was evaluated in vitro and in vivo against C. auris Susceptibility testing was performed against 100 clinical isolates of C. auris by broth microdilution. Neutropenic mice were infected intravenously with C. auris, and treatment began 24 h postinoculation with a vehicle control, oral VT-1598 (5, 15, and 50 mg/kg of body weight once daily), oral fluconazole (20 mg/kg once daily), or intraperitoneal caspofungin (10 mg/kg once dail
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Triazole and imidazole are incorporated into the structures of many antifungal compounds. In this study a novel series of 1,2,4-triazole, imidazole, benzoimidazole, and benzotriazole derivatives was designed as inhibitors of cytochrome P450 14α-demethylase (14DM). These structures were docked into the active site of MT-CYP51, using Autodock program. Sixteen compounds with the best binding energy were synthesized. The chemical structures of the new compounds were confirmed by elemental and spectral ((1) H-NMR and Mass) analyses. All compounds were investigated for antifungal activity against Ca
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Invasive fungal infections (IFIs) are a serious infectious disease worldwide, characterized by high mortality and morbidity. Azole drugs are the most commonly used drugs for the treatment of invasive fungal infections. However, because azole drugs can easily interact with human CYPs metabolic enzymes, the risk of drug-to-drug interaction is high when multiple drugs are used together with azole drugs in clinic. As the problem of fungal drug resistance is becoming increasingly serious, there is an urgent need to develop new CYP51 inhibitors. The successful marketing of Oteseconazole has brought
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The rise in fungal drug resistance has exacerbated the treatment of invasive fungal infections, most commonly caused by Candida. This research describes the synthesis of extended "long-arm" azole antifungals that were evaluated against wild-type and resistant fungal species. Biphenyl derivative 22 was the most effective derivative, displaying potent inhibitory activity against Saccharomyces, Candida, and Cryptococcus CYP51 enzymes, including in resistant strains, in comparison with posaconazole. The X-ray crystal structure of S-22 complexed with S. cerevisiae CYP51 showed a hydrogen bond betwe
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования