Acephalic spermatozoa syndrome (ASS) is characterized by a predominance of headless spermatozoa with abnormal head-tail junction in the ejaculate, which causes severe male infertility. The pathogenic mechanism of ASS remained unclarified for a long time until recent identification of the four ASS-associated genes SUN5, PMFBP1, TSGA10, and BRDT and their mutations due to the development of high-throughput sequencing technology. This review summarizes the advances in the genetic studies of ASS, focusing on its pathogenic molecular mechanisms, which provide an important basis for the molecular di
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Transgenic mice with lymphoid-restricted overexpression of the double bromodomain protein bromodomain-containing 2 (Brd2) develop splenic B-cell lymphoma and, upon transplantation, B-cell leukemia with leukemic infiltrates in liver and lung. Brd2 is a nuclear-localized transcription factor kinase that is most closely related to TATA box binding protein-associated factor, 250 kDa (TAF(II)250) and the Drosophila developmental protein female sterile homeotic. Constitutive expression of BRD2 in the lymphoid compartment increases cyclin A transcription, "priming" transgenic B cells for proliferatio
СтатьяПоддержка службы здравоохранения СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Liver fibrosis is characterized by the persistent deposition of extracellular matrix components by hepatic stellate cell (HSC)-derived myofibroblasts. It is the histological manifestation of progressive, but reversible wound-healing processes. An unabated fibrotic response results in chronic liver disease and cirrhosis, a pathological precursor of hepatocellular carcinoma. We report here that JQ1, a small molecule inhibitor of bromodomain-containing protein 4 (BRD4), a member of bromodomain and extraterminal (BET) proteins, abrogate cytokine-induced activation of HSCs. Cistromic analyses revea
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
E1A-binding protein (p300)/CREB-binding protein (CBP) bromodomains represent attractive therapeutic targets for anticancer drug development. Herein, we describe a structure-guided optimization of the lead compound UMB298 through a conformationally constrained cyclization strategy. A concise four-step synthesis (overall yield >30%), centered on a three-component reaction, was developed, enabling efficient construction of a lactam-containing imidazo[1,2-a]pyridine library for rapid screening. Among these compounds, CZL-105 emerges as a promising p300/CBP bromodomain inhibitor. It exhibits potent
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Bromodomain and extra-terminal (BET) inhibitors, acting via epigenetic mechanisms, have been developed recently as potential new treatments for cancer, including prostate cancer, and inflammatory conditions. Some BET inhibitors, such as RVX-208, also raise high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and apolipoprotein A-1 levels. A recent meta-analysis of three small trials (n = 798) found that RVX-208 protected against major adverse cardiovascular events (MACE), raising the question as to whether this protective effect was an artefact, a chance finding, or mediated by HDL-C, anti-inflammator
СтатьяМетаанализОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Mitochondria-driven histone lysine succinylation is emerging as a critical signaling system that links cellular metabolism to the pathogenesis of diseases, including cancer. Here, we report that a global increase in protein/histone succinylation is associated with mitochondrial tricarboxylic acid cycle defects in acute myeloid leukemia (AML). Depletion of the succinyl-coenzyme A (CoA) synthetase alpha subunit SUCLG1 causes protein/histone hypersuccinylation in leukemia cells, which impairs cell proliferation and leukemia progression in xenograft models. Mechanistically, increased histone succi
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Mutation in the LMNA gene, encoding lamin A/C, causes a diverse group of diseases called laminopathies. Cardiac involvement is the major cause of death and manifests as dilated cardiomyopathy, heart failure, arrhythmias, and sudden death. There is no specific therapy for LMNA-associated cardiomyopathy. We report that deletion of Lmna in cardiomyocytes in mice leads to severe cardiac dysfunction, conduction defect, ventricular arrhythmias, fibrosis, apoptosis, and premature death within 4 weeks. The phenotype is similar to LMNA-associated cardiomyopathy in humans. RNA sequencing, performed befo
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The CREB (cAMP responsive element binding protein) binding protein (CBP) and its homolog EP300 have emerged as new therapeutic targets for the treatment of cancer and inflammatory diseases. Here we report the identification, optimization and evaluation of 1-(1H-indol-1-yl)ethanone derivatives as CBP/EP300 inhibitors starting from fragment-based virtual screening (FBVS). A cocrystal structure of the inhibitor (22e) in complex with CBP provides a solid structural basis for further optimization. The most potent compound 32h binds to the CBP bromodomain and has an IC50 value of 0.037 μM in the Alp
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Chemical inducers of proximity (CIPs) stabilize biomolecular interactions, often causing an emergent rewiring of cellular biochemistry. While the discovery of heterobifunctional CIPs is expedited by rational design strategies, molecular glues have relied predominantly on serendipity. We hypothesized that preexisting ligands could be systematically decorated with chemical modifications to discover compounds that recruit proteins to a composite protein-ligand interface. Using sulfur(VI) fluoride exchange-based high-throughput chemistry (HTC) to install 3,163 structurally diverse building blocks
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Interest in the use of proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) in cancer therapy has increased in recent years. Targeting bromodomain and extra terminal domain (BET) proteins, especially bromodomain-containing protein 4 (BRD4), has shown inhibitory effects on basal-like breast cancer (BLBC). However, the bioavailability of BRD4 PROTACs is restricted by their non-selective biodegradability and low tumor-targeting ability. We demonstrated that 6b (BRD4 PROTAC) suppresses BLBC cell growth by targeting BRD4, but not BRD2 and BRD3, for cereblon (CRBN)-mediated ubiquitination and proteasomal degrad
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Computer simulations are increasingly significant in drug discovery, especially for predicting ligand affinities through free energy calculations. Absolute alchemical free energy calculations are vital for assessing ligand specificity and selectivity, aiding in differentiating between on-target efficacy and off-target effects. The main challenges in these calculations involve capturing conformational changes in proteins and ligands, predicting binding poses correctly, and modeling molecular interactions using well-parametrized force fields. Here, we evaluate how ab initio derived nonbonded for
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
INTRODUCTION: Bromodomain-containing protein 4 (BRD4) stands as a pivotal member within the Bromodomain and Extra-Terminal Domain (BET) family, contributing significantly to epigenetic control and gene expression. Given its association with various cancers, BRD4 emerges as a promising therapeutic target, suggesting a substantial role in the treatment of diverse pathological conditions.
AREAS COVERED: The present review is centered on patent applications concerning inhibitors targeting BRD4's bromodomain site, published from 2020 to present. A comprehensive evaluation was conducted on a total
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Cutaneous melanoma (CM) is the most aggressive skin cancer, showing globally increasing incidence. Hereditary CM accounts for a significant percentage (5-15 %) of all CM cases. However, most familial cases remain without a known genetic cause. Even though, BRD9 has been associated to CM as a susceptibility gene. The molecular events following BRD9 mutagenesis are still not completely understood. In this study, we disclosed BRD9 as a key regulator in cysteine metabolism and associated altered BRD9 to increased cell proliferation, migration and invasiveness, as well as to altered melanin levels,
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
A 2985 bp cDNA was isolated from a Lambda Zap Express library and sequenced. The cDNA appeared to represent a previously unknown gene that encodes and acidic 757 amino acid protein containing a bromodomain, several potential sites for phosphorylation by casein kinase-II and small proline-rich segments. The results suggest that the encoded protein might be a novel transcription factor.
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
We here demonstrate that SERTAD1 is an adaptor protein responsible for the regulation of lysine 63 (K63)-linked NLRP3 polyubiquitination by the Cullin1 E3 ubiquitin ligase upon inflammasome activation. SERTAD1 specifically binds to NLRP3 but not to other inflammasome sensors. This endogenous interaction increases after inflammasome activation, interfering with the interaction between NLRP3 and Cullin1. Interleukin (IL)-1β and IL-18 secretion, as well as the cleavage of gasdermin D, are decreased in SERTAD1 knockout bone-marrow-derived macrophages, together with reduced formation of the NLRP3 i
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) have emerged as a novel drug modality, but their development currently relies on a limited number of E3 ligase ligands, primarily targeting CRBN and VHL. Conversely, current validation studies on novel E3 ligase ligands are typically limited to a few highly degradable targets, like BRD4. Here, we used our previously established workflow for E3 ligase ligand validation, employing promiscuous kinase PROTACs, to evaluate the potential of recruiting DCAF1 for PROTAC development. Our study revealed the DCAF1-dependent degradation of a diverse set of kinases,
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The epigenetic reader BRD4 is involved in chromatin remodelling and transcriptional regulation, making it a promising therapeutic target. However, over the past decades, many BRD4 inhibitors that entered clinical trials were, in the main, unsatisfactory, due to some therapeutic limitations such as off-target effects and drug resistance. Combining a BRD4 inhibitor with another drug was expected to be an ideal option to overcome these hurdles and to improve therapeutic outcomes. However, such combination therapy could trigger toxicity caused by drug-drug interactions, complex pharmacokinetics, a
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BRD4, a bromodomain-containing protein, has emerged as an attractive therapeutic target for various diseases. Selective inhibition of the bromodomain is gaining traction as a promising strategy for targeted drug discovery. Based on bioisosterism-guided optimization of RVX-OH (8), a pan-BET inhibitor, we designed and synthesized a series of novel quinazolin-4(3H)-one derivatives as potent BRD4 inhibitors. Among them, 2-(1H-pyrazol-4-yl)quinazolin-4(3H)-one B6 exhibited subnanomolar BRD4 BD2 inhibitory activity with an IC50 value of 0.41 nM and a remarkably 39,683-fold selectivity over BRD4 BD1.
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) remains incurable and its ability to acquire resistance to front-line therapeutics has proved challenging. Bromodomain and extra-terminal proteins, particularly bromodomain-containing protein 4 (BRD4), are integral to gene expression in CLL and offer a promising therapeutic target. In this study, we examined the activity of the BRD4 inhibitor OPN-51107 alone and in combination with the BCL-2 inhibitor, venetoclax, in CLL cell lines and patient-derived CLL samples. We demonstrate that OPN-51107 induces anti-tumor activity in both CLL cell lines and patient-der
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BET proteins facilitate the transcription of most eukaryotic genes, yet the specific mechanisms underlying their function remain incompletely understood. As chromatin readers, BET proteins use tandem bromodomains to recognize acetylated lysine residues on histones and other protein partners. However, recent evidence indicates that bromodomain activity alone does not account for the full spectrum of BET protein functions, underscoring the importance of additional conserved domains. Here, we systematically evaluated all conserved domains of BET proteins and identified the extra-terminal (ET) dom
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования