BACKGROUND: New therapeutic targets are needed to improve the outcomes for gastric cancer (GC) patients with advanced disease. Evasion of programmed cell death (apoptosis) is a hallmark of cancer cells and direct induction of apoptosis by targeting the pro-survival BCL2 family proteins represents a promising therapeutic strategy for cancer treatment. Therefore, understanding the molecular mechanisms underpinning cancer cell survival could provide a molecular basis for potential therapeutic interventions.
METHOD: Here we explored the role of BCL2L1 and the encoded anti-apoptotic BCL-XL in GC.
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) have emerged as a transformative strategy for targeted protein degradation, yet their clinical translation is hindered by systemic toxicity and poor tumor selectivity, leading to dose-limiting side effects. To overcome these limitations, we designed a multi-stimuli-responsive prodrug that enables tumor-selective activation of PROTACs in response to elevated reactive oxygen species (ROS) and glutathione (GSH) in the tumor microenvironment. By masking the hydroxyl group of the VHL ligand with a ROS/GSH-cleavable thioether-urea linker, we developed a PROTA
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MOTIVATION: Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) enable targeted protein degradation through ternary complex formation with E3 ubiquitin ligase. However, the rational design of PROTACs remains highly challenging due to limited structure-activity relationship data and the vast conformational diversity of linkers. Existing computational approaches can be broadly divided into structure-based ternary modelling methods and fragment-based linker generation models. Although these approaches have advanced PROTAC design, they typically neglect key physicochemical constraints and linker-length contr
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The Kruppel-like factor (KLF) family comprises transcription factors that share conserved zinc-finger domains and orchestrate key pathophysiological processes in the liver, including glucose and lipid metabolism, inflammatory responses, and fibrogenesis. In this review, we systematically dissect the roles of major KLF members-specifically KLF2-KLF10, KLF14, KLF15, and KLF16-in the pathogenesis of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), liver fibrosis/cirrhosis, and hepatocellular carcinoma (HCC). We discuss several key findings. First, KLF16 drives fatty acid β-oxidat
СтатьяОбзорПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The combination of radiation therapy and immunotherapy has become a cornerstone of modern clinical cancer treatment. However, the inherent radiation resistance of tumors and complex immune evasion mechanisms remain major bottlenecks limiting their long-term effects and sustained efficacy. E3 ubiquitin ligases critically influence tumor sensitivity to radioimmunotherapy by controlling protein stability across DNA repair, immune signaling, and stress-response pathways. This review systematically dissects the multidimensional molecular network through which E3 ubiquitin ligases regulate radiosens
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Precise modulation of dynamic and complex tumor microenvironment (TME) to disrupt tumorigenesis and reshape intratumoral immune infiltration has emerged as promising approaches for enhanced cancer therapy. Among recent innovations, proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) represent a burgeoning chemical knockdown technology capable of degrading oncogenic protein homeostasis and inducing dynamic alternations within carcinoma settings, offering potential for antitumor manipulation. However, achieving selectivity in PROTACs that respond to disease environmental stimulation and precisely perturb o
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
SMARCA2/4, a pair of mutually exclusive core catalytic subunits of the chromatin remodeling complex SWI/SNF, play essential roles in regulating gene transcription. Given the pivotal role of SMARCA2/4 in sustaining the oncogenic transcription program and promoting proliferation in acute myeloid leukemia (AML), the development of non-selective degraders holds practical therapeutic implications. Herein, we designed and synthesized a series of proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) by conjugating the VHL ligand to a SMARCA2/4 bromodomain ligand, 2-(6-amino-5-phenylpyridazin-3-yl)phenol, using va
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Alzheimer's disease (AD) stands as the predominant form of dementia, presenting significant and escalating global challenges. Its etiology is intricate and diverse, stemming from a combination of factors such as aging, genetics, and environment. Our current understanding of AD pathologies involves various hypotheses, such as the cholinergic, amyloid, tau protein, inflammatory, oxidative stress, metal ion, glutamate excitotoxicity, microbiota-gut-brain axis, and abnormal autophagy. Nonetheless, unraveling the interplay among these pathological aspects and pinpointing the primary initiators of A
СтатьяОбзорПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
With a lifetime risk estimated to be 1 in 8 in industrialized countries, breast cancer is the most frequent type of cancer among women worldwide and the second leading cause of cancer deaths in women. More importantly, current evidence suggests that in women aged <45 years, breast cancer is unquestionably the leading cause of cancer-related deaths. Hormonal therapy has an established role in the treatment of breast cancer. Hormonal therapy aims at preventing the stimulation of mitogenic estrogen-dependent pathways. Hormonal therapy can be performed through blocking the production of estrogens
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Phosphatidylinositol 3-kinase delta (PI3Kδ) is a member of the class I PI3Ks. Its abnormal expression is closely related to the occurrence and development of tumors and immune diseases. Inhibiting PI3Kδ is an effective method for treating such diseases. The recently approved targeted therapeutics have demonstrated that PI3Kδ inhibitors yield substantial clinical benefits for patients with lymphoma and immunological disorders. For example, linperlisib has a lower risk of market-withdrawal-level safety issues compared with umbralisib, and has more manageable risks of adverse events including dia
СтатьяОбзорПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Osimertinib resistance is a global problem for NSCLC patients mediated by new EGFR mutations or bypass mechanisms. Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) have been utilized to overcome drug resistance by degrading mutant EGFR, but most are restricted to their poor cell permeability and insufficient tumor-targeting ability. Meanwhile, these PROTACs has little effect on bypass resistance mechanisms. In this study, a versatile split-and-mix liposomal PROTAC is developed for EGFR degradation based on liposome self-assembly containing DSPE-PEG2000-E3 ligand and DSPE-PEG2000-EGFR ligand. Unlike tr
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Myocardial infarction (MI) remains one of the leading causes of mortality worldwide, and cardiomyocyte death plays a critical role in cardiac remodeling after MI. Ferroptosis is a recently identified form of iron-dependent programmed cell death that has been shown to be involved in the progression of various cardiovascular diseases, including MI. Bromodomain-containing protein 4 (BRD4) is an epigenetic reader and a key regulator of cell survival. In this study, we screened an epigenetic target library containing 773 small-molecule compounds and found that (+)-JQ-1(hereafter abbreviated as JQ-1
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) are a promising therapeutic modality used in a significant number of pre-clinical and clinical investigations. The encapsulation of highly lipophilic PROTACs into lipid based drug delivery systems can be used to improve systemic exposure after parenteral administration, and thereby enable efficacy at lower PROTAC doses. Here we describe nanoparticle lipid based drug delivery systems, including liposomes and lipodisks, for intravenous administration to enhance exposure of a bivalent PROTAC molecule for estrogen receptor alpha, G5472. We utilized differen
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
A fast and efficient screening platform is presented for formulating poorly soluble drugs, such as proteolysis-targeting chimeras (PROTACs), into liposomes. Driven by Design of Experiments (DoE) and powered by dual centrifugation, this platform enables high-throughput parallel preparation alongside a newly validated, single-run HPLC method for the simultaneous quantification of all lipid components and hydrophobic payloads. Extended applicability of this HPLC method is demonstrated across three distinct PROTACs and diverse lipid matrices. Mechanistic protocol implementation using the SMARCA2-d
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The glutarimide fragment is a key pharmacophore in cereblon-binding immunomodulatory drugs and proteolysis-targeting chimeras, yet exploration of non-glutarimide scaffolds remains limited. Here, we report the design, synthesis, and evaluation of fluorinated aminopiperidones as three-dimensional, non-glutarimide thalidomide analogs. By replacing a single glutarimide carbonyl with a stereogenic C*-CF3 unit, we accessed a previously underexplored chemical space encompassing all regio- and diastereomeric variants of 3- and 5-phthalimido-6-trifluoromethyl-2-piperidones. Stereocontrolled synthetic r
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Aging is characterized by progressive physiological decline and accumulation of senescent cells that drive chronic "inflammaging" through the senescence-associated secretory phenotype (SASP). The complement system, traditionally viewed as a systemic extracellular defense mechanism, is now recognized as an essential intracellular network (the complosome). This review synthesizes current research on how intracellular C3 (intC3), and intracellular C5 (intC5) in certain contexts engage in extensive crosstalk with the mTOR, NF-κB, and AMPK pathways to modulate core cellular processes. We detail how
СтатьяОбзорПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Hepatocellular carcinoma remains (HCC) as a global challenge as a threat to human health. Synthesized azaflavonoid derivative 2-38, which is not strongly cytotoxic to normal cells and tumor cells, and three Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) were synthesized by using the PROTACs coupling drug strategy, among which 2-38-III showed strong proliferation inhibitory activity against hepatocellular carcinoma cells, and further evaluated its antitumor activity and mechanism of action in hepatocellular carcinoma cells HepG2 cells. The anti-tumor activity and mechanism of action of 2-38-III in He
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
LC-2, is a molecule of proteolysis targeting chimeras (PROTACs), with a large molecular weight, poor water solubility and low system bioavailability, which was designed to degrade KRASG12C protein. In this study, LC-2 PEGylated liposomes were developed and characterized. Moreover, a rapid and sensitive liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) method in rat plasma was established and effectively utilized for an in vivo pharmacokinetic investigation. LC-2 PEGylated liposomes with better properties were prepared by an improved ethanol injection method. The chromatographic separat
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Background: Based on our previous study, Celastrol-based proteolysis-targeting chimeras (Celastrol-PROTACs) were shown to induce apoptosis in 4T1 cells by selectively degrading GRP94 and CDK1/4 through the endogenous ubiquitin-proteasome system. However, their clinical translation is limited by poor solubility, low targeting efficiency, and liver and kidney toxicity. Methods: To address these limitations, we developed a pegylated liposomal formulation of Celastrol-PROTACs (Lip-Celastrol-PROTACs) and evaluated its therapeutic efficacy and safety profile. Results: The tumor volume of the mice in
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Von Hippel-Lindau (VHL) disease is characterized by frequent mutation of VHL protein, a tumor suppressor that functions as the substrate recognition subunit of a Cullin2 RING E3 ligase complex (CRL2VHL). CRL2VHL plays important roles in oxygen sensing by targeting hypoxia-inducible factor-alpha (HIF-α) subunits for ubiquitination and degradation. VHL is also commonly hijacked by bifunctional molecules such as proteolysis-targeting chimeras to induce degradation of target molecules. We previously reported the design and characterization of VHL inhibitors VH032 and VH298 that block the VHL:HIF-α
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования