Achieving adequate oral absorption for proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) remains challenging due to their size, polarity, and conformational complexity. While existing approaches often rely on physicochemical property space or chameleonicity-driven models, a generalizable framework for guiding compound design prior to synthesis is lacking. Here, we introduce comPASS, a fully computational scoring function derived from molecular dynamics-based descriptors that is designed to capture the balance between molecular extension and exposed polarity through normalized radius of gyration and thr
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Indisulam exhibits antitumor activity against several cancer cells. Although the DCAF15-indisulam-RBM39 axis has been well documented in the inhibition of cancer cell growth, it is unknown whether RBM39 degradation alone is the mechanism of action of indisulam. Here, we verified the inhibitory effect of indisulam on the proliferation of gastric cancer cells and its dependence on DCAF15. Proximity-dependent biotin labeling with TurboID and quantitative proteomics revealed that indisulam indeed promoted the interaction between DCAF15 and RBM39. Immunoblotting and immunofluorescence also revealed
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The novel coronavirus severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has spread globally to over 200 countries with more than 23 million confirmed cases and at least 800,000 fatalities as of 23 August 2020. Declared a pandemic on March 11 by World Health Organization, the disease caused by SARS-CoV-2 infection, called coronavirus disease 2019 (COVID-19), has become a global public health crisis that challenged all national healthcare systems. This review summarized the current knowledge about virologic and pathogenic characteristics of SARS-CoV-2 with emphasis on potential immuno
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is essential for embryogenesis and tissue regeneration, yet its aberrant activation is closely associated with organ fibrosis and tumor metastasis. c-Jun N-terminal kinase 1 (JNK1) has been identified as a key mediator of transforming growth factor-β (TGF-β)-driven EMT, making it a promising therapeutic target. Herein, we describe the design, synthesis, and biological evaluation of a series of JNK1-targeting PROTACs that recruit either CRBN or VHL E3 ligases. Systematic structure-activity relationship optimization led to the discovery of compound YC2, wh
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
INTRODUCTION: Oncogenic PIK3CA mutations drive numerous solid tumors, rendering PI3Kα a key therapeutic target. However, conventional ATP-competitive inhibitors are severely limited by dose-limiting metabolic toxicities caused by wild-type PI3Kα inhibition. To circumvent these limitations, the drug discovery landscape is rapidly shifting toward mutant-selective allosteric inhibitors designed to spare physiological signaling and expand the therapeutic window.
AREAS COVERED: Utilizing the Cortellis Drug Discovery Intelligence (CDDI) database, this review evaluates patents of PI3Kα mutant-select
СтатьяОбзорПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Bruton tyrosine kinase (BTK) is a key enzyme involved in B-cell development and signaling, making it a crucial target in the treatment of B-cell malignancies, such as chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma. While BTK inhibitors (BTKi), such as ibrutinib, have been effective, resistance-both intrinsic and acquired-poses a significant challenge, often associated with BTK mutations like C481S. To address this, novel BTK degraders have been developed, leveraging proteolysis-targeting chimeras to selectively degrade both wild-type and mutant BTK forms. This approach offers a promisin
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Gastroesophageal adenocarcinoma (GEAC) remains a highly aggressive malignancy with limited effective targeted therapies. Cyclin-dependent kinase 9 (CDK9), a key regulator of transcriptional elongation, has been implicated in oncogenic processes across multiple cancer types; however, its functional role and therapeutic potential in GEAC remain poorly defined. In this study, we systematically investigated CDK9 expression, function, and therapeutic targeting in GEAC, with particular emphasis on its interaction with the YAP/TEAD signaling axis. Immunohistochemical analysis of primary GEAC tumors a
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Androgen receptor splice variant 7 (AR-V7) plays a crucial role in the malignant progression of castration-resistant prostate cancer (CRPC). Current research has demonstrated that the development of novel AR-V7 degraders holds broad prospects and is expected to serve as a clinical therapeutic regimen for this disease. In the present work, we utilized structural analogs of enzalutamide to conjugate a silicon-containing hydrophobic tag (SiHyT) moiety via Click chemistry, achieving the selective degradation of the androgen receptor (AR) and AR-V7. Mechanistic studies revealed that the degrader di
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) offer a catalytic strategy for sustained oncogenic protein suppression. Here, we applied a "natural product PROTACylation" approach, utilizing maslinic acid (MA) as the JAK2-targeting warhead and lenalidomide as the CRBN recruiter to generate a focused library of 18 compounds (SZ1-SZ18). Lead compound P4 (SZ15), featuring a 14-atom linker, demonstrated superior antiproliferative activity compared to the parent MA across multiple cancer cell lines, with IC50 values of 6.57 μM (MCF-7), 11.73 μM (HeLa), and 9.56 μM (A549). Structure-activity relationship a
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Lung cancer has one of the higher incidence and mortality rates worldwide. The development of drug resistance poses a significant challenge to lung cancer treatment. Aurora A kinase, a member of the Aurora family of proteins, has been identified as a key regulator of the cell cycle and mitotic spindle assembly, and overexpression is frequently observed in tumors. Kinase-independent oncogenic functions may be responsible for low clinical response rates, which are difficult to target the conventional small molecules. Targeting both the catalytic and non-catalytic functions of Aurora A may be a v
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Hormone-dependent cancers, particularly estrogen receptor-positive breast cancer and androgen receptor-driven prostate cancer, contribute substantially to global cancer-related morbidity and mortality. Endocrine therapy has long been the mainstay of treatment for these tumors because of its specific mechanism and good safety profile. The long-term success of common hormone-based treatments is often undermined by resistance, both intrinsic and acquired, disease recurrence, and the activation of compensatory pathways that tumor cells have adapted to. To overcome these challenges, it has been nec
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Although the use of ATP-competitive tyrosine kinase inhibitors of oncoprotein BCR-ABL1 has enabled durable responses in patients with chronic myeloid leukemia (CML), issues of drug resistance and residual leukemic stem cells remain. To test whether the degradation of BCR-ABL1 kinase could offer improved response, we developed a series of proteolysis-targeting chimera (PROTAC) that allosterically target BCR-ABL1 protein and recruit the E3 ligase Von Hippel-Lindau, resulting in ubiquitination and subsequent degradation of the oncogenic fusion protein. In both human CML K562 cells and murine Ba/F
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BRM (BRAHMA) is a core, SWI2/SNF2-type ATPase subunit of SWI/SNF chromatin-remodelling complex (CRC) involved in various important regulatory processes including development. Mutations in SMARCA2, a BRM-encoding gene as well as overexpression or epigenetic silencing were found in various human diseases including cancer. Missense mutations in SMARCA2 gene were recently connected with occurrence of Nicolaides-Baraitser genetics syndrome. By contrast, SMARCA2 duplication rather than mutations is characteristic for Coffin-Siris syndrome. It is believed that BRM usually acts as a tumour suppressor
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАОбзорПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The evolution of cancer treatment has provided increasingly targeted strategies both in the upfront and relapsed disease settings. Small-molecule inhibitors and immunotherapy have risen to prominence with chimeric antigen receptor T-cells, checkpoint inhibitors, kinase inhibitors, and monoclonal antibody therapies being deployed across a range of solid organ and haematological malignancies. However, novel approaches are required to target transcription factors and oncogenic fusion proteins that are central to cancer biology and have generally eluded successful drug development. Thalidomide ana
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Acute myeloid leukemia (AML) that evolves from myeloproliferative neoplasm (MPN) is known as post-MPN AML. Current treatments do not significantly extend survival beyond 12 months. B-cell lymphoma-extra large (BCL-xL) has been found to be overexpressed in leucocytes from patients with MPN, making it a potential therapeutic target. We investigated the role of BCL-xL in post-MPN AML and tested the efficacy of DT2216, a platelet-sparing BCL-xL proteolysis-targeting chimera, in preclinical models of post-MPN AML. We found that BCL2L1, the gene encoding BCL-xL, is expressed at higher levels in pati
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: As the most powerful professional antigen-presenting cell, dendritic cells (DCs), can effectively activate tumor-specific cytotoxic T lymphocyte responses through antigen cross-presentation (XPT), which involves endosome escape and subsequent degradation by ubiquitin-proteasome system of the exogenous tumor antigen in cytosol. Unfortunately, this important function is often compromised in the tumor microenvironment.
METHODS: To recover the function of DCs in the antitumor settings, in the present study, we applied PROTAC (proteolysis-targeting chimera) principle in DC vaccine desi
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Autophagy sustains cellular metabolism, shapes immune signaling and, when dysregulated, contributes to cancer progression and cytokine-storm syndromes. A crucial catalytic step is conjugation of microtubule-associated protein 1 light chain 3 (LC3) to phosphatidylethanolamine, driven by direct binding of the E2-like enzyme autophagy-related protein 3 (ATG3) to the ubiquitin-like protein autophagy-related protein 12 (ATG12). Disrupting this ATG12-ATG3 protein-protein interaction (PPI) could silence both the degradative and secretory arms of autophagy with high pathway selectivity. Here we review
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: Basal zone hyperplasia (BZH) and dilated intercellular spaces (DISs) are thought to contribute to the clinical manifestations of eosinophilic esophagitis (EoE); however, the molecular pathways that drive BZH remain largely unexplored.
OBJECTIVE: We sought to define the role of IL-13-induced transcriptional programs in esophageal epithelial proliferation in EoE.
METHODS: We performed RNA sequencing, bioinformatics, Western blot, reverse transcriptase quantitative PCR, and histologic analyses on esophageal biopsies from healthy control and patients with EoE, primary esophageal cell
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The oncogenic fusion protein BCR-ABL is the driving force of leukemogenesis in chronic myeloid leukemia (CML). Despite the great advance in CML treatment through the application of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) against BCR-ABL, disease recurrence after TKI discontinuation and clinical resistance mainly due to BCR-ABL mutations continue to be an issue. Herein we report our efforts to synthesize a novel series of CRBN-recruiting proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) targeting BCR-ABL based on the allosteric inhibitor asciminib. Our efforts have led to the discovery of compound 30 (SIAIS10
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Castration-resistant prostate cancer (CRPC) remains a significant therapeutic challenge with limited effective treatment options. We identified retinoid X receptor γ (RXRγ) as a critical regulator of CRPC cell proliferation, highlighting it as a previously unrecognized and tractable target for therapeutic intervention. However, no RXRγ-selective modulators have been reported. Herein, we utilized the PROTAC approach to develop WCF-598 as a potent RXRγ degrader, which exhibits preferential degradation of RXRγ over RXRα and RXRβ isoforms. WCF-598 promoted efficient RXRγ degradation through the ub
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования