The persistence of CAR T cells and antigen escape remain major barriers to durable therapeutic success in hematologic malignancies. Our study integrates AI-guided design with targeted protein degradation to overcome these challenges. Utilizing an in-silico library of CAR constructs followed by an in vitro screening, we developed a predictive model, CARMSeD, which forecasts constructs prone to self-activation and dysfunction. Optimized bispecific CD20/CD19 CAR T cells demonstrate superior persistence and anti-tumor efficacy. To further improve durability, the platform incorporates a PROTAC-base
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
A rapidly advancing class of engineered immunoglobulins, known as bispecific antibodies (bsAbs), that bind two distinct antigens offers new approaches for tumor targeting and immune modulation. BsAbs function as immune cell engagers, immune checkpoint modulators, or signaling pathway inhibitors. They differ in half-life, stability, and tissue penetration depending on whether they exist in crystallizable fragment (Fc)-based or fragment-based formats. Although bsAbs have shown strong efficacy in hematologic malignancies, their translation to solid tumors has been limited by antigen heterogeneity
СтатьяОбзорПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Triple-negative breast cancer (TNBC) poses significant therapeutic challenges due to its aggressive metastasis and immunosuppressive microenvironment. Herein, we developed a tumor-targeting biomimetic nanosystem (MTB@LM) integrating BRD4-targeting PROTAC (dBET6), Mn-TCPP-based sonosensitizers, and a tumor cell membrane-fusogenic liposome hybrid membrane coating. MTB@LM efficiently accumulates in tumors via homologous targeting and bypasses lysosomal degradation through membrane fusion-mediated delivery. Under ultrasound activation, the nanosystem triggers a multimodal cascade: (1) Mn-enhanced
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Acute pancreatitis (AP) is a life-threatening disorder with no specific anti-inflammatory treatments available. 12-lipoxygenase (ALOX12) acts as a key regulator of inflammation and pyroptosis during AP progression. In this study, we established an LPS-induced inflammatory model in AR42J cells and confirmed that ALOX12 strongly aggravates AP-associated inflammation and pyroptosis. The ALOX12-targeted compound MH-04 was identified via virtual screening, with an IC₅₀ value of 0.72 μM. We further synthesized eight novel PROTAC molecules using linker-free PROTAC technology. Among these candidates,
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Acidic methine-containing compounds are prone to racemization driven by keto-enol tautomerization, which can lead to products with distinct pharmacological and toxicological properties. Glutarimide, a core structural component of cereblon binders, and thiazolidinediones, a class of antidiabetic agents, are particularly susceptible to this instability. In this study, we developed an H/D exchange method to investigate the racemization or epimerization kinetics of 28 compounds, including 3 thiazolidinediones, as well as 13 molecular glues and 12 proteolysis targeting chimeras (PROTACs), both cont
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Although PROTAC technology has been reported for targeted PI3K degradation in cancer therapy, the rational design of isoform-selective PI3K PROTACs and their safety profiles compared to their cognate small-molecule inhibitors remain unexplored. We have reported a structure-guided PROTAC development strategy for selective PI3Kα/δ degradation. This approach enabled the rational design of copanlisib-based PROTACs, with top compound D5 achieving catalytic degradation efficiency (PI3Kα DC50 = 0.05 nM in T47D cells), >10,000-fold degradation selectivity over the PI3Kβ and PI3Kγ isoforms and minimal
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
PROTACs offer a novel therapeutic strategy for addressing diseases driven by aberrant expression of pathogenic proteins. In this study, we identified a series of PROTAC molecules capable of degrading BRD2, BRD3, and BRD4. Structure-activity relationship analysis led to the discovery of CR10, a highly potent degrader that exhibited remarkable activity in MV4-11 cells. Mechanistic studies demonstrated that CR10 induced sustained degradation of target proteins via the ubiquitin-proteasome system. In mice models, intraperitoneal administration at 20 mg/kg achieved an exceptional bioavailability of
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The emergence of the EGFR C797S mutation poses a significant challenge in the treatment of non-small cell lung cancer due to resistance to third-generation EGFR-tyrosine kinase inhibitors. This study introduces a novel and highly selective EGFR PROTAC, HBE-843, designed to degrade mutant EGFR while sparing wild-type EGFR. Our degrader not only effectively degrades the L858R but also shows promising activity against exon 19 deletion, T790M, and C797S, where it demonstrated low nanomolar GI50 (26-103 nM) across all these EGFR mutant-harboring cell lines while sparing the wild-type. HBE-843 effec
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
OBJECT: The occurrence of acquired resistance to epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) poses a significant challenge in treating non-small-cell lung cancer (NSCLC), limiting the clinical use of EGFR-TKIs. Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) demonstrate promise in preclinical settings. This study is aimed to design effective EGFR degraders by linking CRBN ligands with relatively lower molecular weights.
METHODS: Computational methods are employed to do the rational design for the PROTACs. Western blots are used to examine the expression of proteins incl
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Cellular senescence, originally described as a finite proliferative arrest in cultured somatic cells, has since been recognized as a central mechanism underlying aging and the development of age-associated disorders. The progressive accumulation of senescent cells (SnCs) promotes chronic inflammation through the senescence-associated secretory phenotype (SASP) and circumvents immune-mediated clearance by upregulating pro-survival and immune checkpoint pathways. Early "first-generation" senolytics, including navitoclax (ABT-263) and the dasatinib-quercetin (D + Q) combination, provided proof-of
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: Previous targeted therapies for non-small cell lung cancer (NSCLC) have focused on targeting driver mutations (e.g., EGFR/ALK), leading to approximately 30-40% of patients with negative mutations lacking effective treatments. Therefore, there is an urgent need for innovative therapeutic strategies for these patients.
METHODS: CD26-targeted proteolysis-targeting chimeras (PROTACs: P4-1 to P4-4) were designed and synthesised. The binding strengths between degraders and CD26 were evaluated through surface plasmon resonance (SPR). The ternary complex formations were confirmed by NanoB
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Epidermal growth factor receptor (EGFR) kinase inhibitors have revolutionized non-small cell lung cancer (NSCLC) treatment; however, the inevitable acquired resistance necessitates alternative strategies beyond conventional inhibition. Herein, we report the discovery and optimization of VHL-recruiting PROTAC degraders targeting the EGFR. Representative compounds C4 and D4 demonstrated potent, selective, and durable degradation of EGFRDel19 (C4: DC50 = 1.41 nM, Dmax = 99%; D4: DC50 = 9.14 nM, Dmax = 98%) and EGFRL858R (C4: DC50 = 3.30 nM, Dmax = 95%; D4: DC50 = 15.2 nM, Dmax = 98%). C4 induced
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
PARP inhibitors leverage synthetic lethality in BRCA-mutant tumors, but resistance and PARP2- associated hematological toxicities limit their clinical utility. In this study, a series of novel PROTAC degraders utilizing the highly selective PARP1 inhibitor AZD5305 as the recruiting moiety was reported. Through linker optimization, CPP-13, a pomalidomide-based degrader with a 13-atom linker, was confirmed as the lead compound. CPP-13 exhibited potent PARP1 degradation potency (DC50 = 0.48 nM, Dmax = 90%) and robust antiproliferative activity (IC50 = 3.0 nM) in BRCA-deficient cells. Mechanistic
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING) signaling pathway, a central sensor of cytosolic DNA, plays a critical role in mediating innate immune responses. In recent years, research on this pathway in the field of kidney diseases has expanded explosively, extending from acute kidney injury (AKI) to various pathological conditions including chronic kidney disease (CKD), diabetic kidney disease (DKD), lupus nephritis (LN), and renal cell carcinoma (RCC). This review systematically summarizes the activation mechanisms and functional diversity of the cGAS-STING path
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Tumorigenesis is closely linked to the ability of cancer cells to activate stress-adaptive mechanisms in response to various cellular stressors. Stress granules (SGs) play a crucial role in promoting cancer cell survival, invasion, and treatment resistance, and influence tumor immune escape by protecting essential mRNAs involved in cell metabolism, signaling, and stress responses. TBK1 (TANK binding kinase 1) functions in antiviral innate immunity, cell survival, and proliferation in both the tumor microenvironment and tumor cells. Here, we report that MUL1 loss results in the hyperactivation
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous hematopoietic neoplasm driven in part by aberrant epigenetic mechanisms such as histone deacetylation, with HDAC3 playing an important role in its pathogenesis. In this study, we designed a series of novel HDAC3 PROTACs based on our previously designed HDAC3 inhibitor as the POI ligand. Among these, representative compound B22 potently degraded HDAC3, with a DC50 of 30.73 nM and a Dmax of 82%. B22 synergized with the clinically approved AML agent Venetoclax, demonstrating potent anti-proliferative effects and significantly promoting apoptosis in
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The epigenetic regulator protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) is aberrantly overexpressed in triple-negative breast cancer (TNBC) and represents a promising therapeutic target. Currently reported PRMT5-targeting PROTAC degraders (MS4322 and MS115) are both derived from a tetrahydroisoquinoline scaffold. These compounds require treatment for more than five days to exert effective antiproliferative activities, and no in vivo antitumor efficacy has been reported. To address these limitations, we adopted the carbazole-based PRMT5 inhibitor PJ-68, which features a lower molecular weight and
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Focal adhesion kinase (FAK) functions as a critical regulator of integrin-mediated signaling, orchestrating tumor progression and metastasis via both kinase-dependent enzymatic activity and kinase-independent scaffolding functions. Herein, we report the identification of a potent FAK-targeting PROTAC 9c via structure-guided ternary complex modeling to optimize linker geometry. In MDA-MB-231 cells, 9c demonstrated subnanomolar FAK degradation potency (DC50 = 3.6 nM), outperforming its parental inhibitor in suppressing cell proliferation, colony formation, migration and invasion. Moreover, 9c sy
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Bromodomain-containing protein 4 (BRD4) represents a significant therapeutic target in acute myeloid leukemia (AML). However, the clinical efficacy of BRD4 inhibitors is often compromised by side effects. In response to this challenge, we designed and synthesized a series of PROTACs derived from our recently reported BRD4 inhibitor, Y47 (an indole-2-one derivative). Among these compounds, the representative derivative, P6, demonstrated a capacity to effectively inhibit the proliferation of MV-4-11 cells, with an IC50 of 0.64 ± 0.02 μM. Notably, P6 exhibited low cytotoxicity toward the normal W
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
PROTAC has emerged as a promising strategy in the field of drug discovery, offering several advantages such as high target selectivity and the potential to overcome drug resistance et al. However, there have been few reports on ATR-PROTACs to date. In this study, we developed a series of novel ATR-PROTAC molecules, among which compound I-1 demonstrated effective and selective degradation of ATR in ATM-deficient LoVo cells, with DC50 and Dmax values of 6.18 μM and 71.42%, respectively. Preliminary in vitro mechanistic studies revealed that compound I-1 can downregulate the expression of ATR pro
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.