Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is the most common life-threatening hereditary disease in the USA. In human ADPKD studies, sirolimus, a mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) inhibitor, had little therapeutic effect. While sirolimus robustly inhibits mTORC1, it has a minimal effect on mTOR complex 2 (mTORC2). Polycystic kidneys of Pkd2WS25/- mice, an orthologous model of human ADPKD caused by a mutation in the Pkd2 gene, had an early increase in pS6 (marker of mTORC1) and pAktSer(473) (marker of mTORC2). To investigate the effect of combined mTORC1 and 2 inhibiti
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Past efforts to pharmacologically disrupt the development and growth of renal cystic lesions focused primarily on normalizing the activity of a specific signaling molecule, but the effects of stimulating apoptosis in the proliferating epithelial cells have not been well studied. Although benign, ADPKD renal cysts created by the sustained proliferation of epithelial cells resemble tumors, and malignant cell death can be achieved by cotreatment with TNF-α and a mimetic of second mitochondria-derived activator of caspase (Smac). Notably, TNF-α accumulates to high levels in ADPKD cyst fluid. Here,
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Polycystic kidney diseases (PKD) are inherited disorders characterized by fluid-filled cysts primarily in the kidneys. We previously reported differences between the expression of Cux1, p21, and p27 in the cpk and Pkd1 null mouse models of PKD. Embryonic lethality of Pkd1 null mice limits its study to early stages of kidney development. Therefore, we examined mice with a collecting duct specific deletion in the Pkd1 gene. Cux1 was ectopically expressed in the cyst lining epithelial cells of newborn, P7 and P15 Pkd1(CD) mice. Cux1 expression correlated with cell proliferation in early stages of
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) caused by mutations in either the PKD1 or PKD2 gene is a major cause of end-stage renal failure. A number of compounds targeting specific signaling pathways were able to inhibit cystogenesis in rodent models and are currently being tested in clinical trials. However, given the complex signaling in ADPKD, an ideal therapy would likely have to comprise several pathways at once. Therefore, multitarget compounds may provide promising therapeutic interventions for the treatment of ADPKD. To test this hypothesis, we treated Pkd1-deletion mice with
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: Polycystic Kidney Disease is characterized by the formation of large fluid-filled cysts that eventually destroy the renal parenchyma leading to end-stage renal failure. Although remarkable progress has been made in understanding the pathologic mechanism of the disease, the precise orchestration of the early events leading to cyst formation is still unclear. Abnormal cellular proliferation was traditionally considered to be one of the primary irregularities leading to cyst initiation and growth. Consequently, many therapeutic interventions have focused on targeting this abnormal pro
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD), a major cause of end-stage renal failure, results from genetic mutation of either polycystin-1 (Pkd1) or polycystin-2 (Pkd2). In order to develop novel therapies to treat the advancement of disease progression, numerous rodent models of different genetic backgrounds are available to study cyst development.
METHODS: Here, a Pkd1-floxed inducible mouse model using the interferon responsive Mx1Cre-recombinase was utilized to test the effect of the small molecule triptolide. Relative to other Pkd1 inactivation models, cyst progress
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Clinical trials are underway for the treatment of tuberous sclerosis (TSC)-associated tumours using mTOR inhibitors. Here, we show that many of the earliest renal lesions from Tsc1+/- and Tsc2+/- mice do not exhibit mTOR activation, suggesting that pharmacological targeting of an alternative pathway may be necessary to prevent tumour formation. Patients with TSC often develop renal cysts and those with inherited co-deletions of the autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) 1 gene (PKD1) develop severe, early onset, polycystic kidneys. Using mouse models, we showed a genetic interact
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Loss of polycystin-2 (PC2) in mice (Pkd2(-/-)) results in total body edema, focal hemorrhage, structural cardiac defects, abnormal left-right axis, hepatorenal and pancreatic cysts, and embryonic lethality. The molecular mechanisms by which loss of PC2 leads to these phenotypes remain unknown. We generated a model to allow targeted Pkd2 inactivation using the Cre-loxP system. Global inactivation of Pkd2 produced a phenotype identical to Pkd2(-/-) mice with undetectable PC2 protein and perinatal lethality. Using various Cre mouse lines, we found that kidney, pancreas, or time-specific deletion
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Development of novel therapies for polycystic kidney disease (PKD) requires assays that adequately reflect disease biology and are adaptable to high-throughput screening. Here we describe an embryonic cystic kidney organ culture model and demonstrate that a new mutant allele of the Pkd1 gene (Pkd1(tm1Bdgz)) modulates cystogenesis in this model. Cyst formation induced by cAMP is influenced by the dosage of the mutant allele: Pkd1(tm1Bdgz) -/- cultures develop a larger cystic area compared with +/+ counterparts, while Pkd1(tm1Bdgz) +/- cultures show an intermediate phenotype. A similar relations
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Primary cilia have been shown to play an important role in embryonic development as well as in postnatal life. Dysfunctional cilia are associated with situs inversus, retinal abnormalities, impaired mucociliary clearance, infertility, hydrocephalus, and congenital renal cysts. In autosomal dominant polycystic kidney disease, mutations of the ciliary proteins polycystin1 or the transient receptor potential (TRP) channel family protein polycystin2 (TRPP2) cause progressive cyst formation and destruction of the kidney. Primary cilia act as flow sensors and respond to flow-mediated bending with a
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
We have recently demonstrated that ablation of one or both alleles of the proapoptotic gene Bim prevents the polycystic kidney disease (PKD) that develops in mice deficient for the prosurvival protein Bcl-2. The aim of the present study was to investigate whether loss of Bim or Bcl-2 could influence the disease in the PKD1del34/del34 mutant mice, a model of autosomal dominant PKD. PKD1del34/del34 mice were intercrossed with Bim-deficient mice and Bcl-2+/- mice to generate double mutants. Loss of Bim does not prevent the development of PKD in PKD1del34/del34 mice. On the C57BL/6 genetic backgro
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: BALB/c mice homozygous for the cpk mutation develop a form of polycystic kidney disease (PKD) with multiorgan pathology similar to human autosomal recessive PKD. Messenger RNA expression in multiple affected organs was analyzed to determine if common gene cascades were misexpressed in the cystic kidney and extrarenal sites of disease. In cystic kidneys, misexpressed mRNAs were found in one of four general groups: proliferation/cell growth, apoptosis, differentiation or extracellular matrix.
METHODS: RNA was isolated from kidney, liver and pancreas of cystic and normal BALB/c-cpk m
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка службы здравоохранения СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Screening for disease-causing mutations in the unique region of the polycystic kidney disease 1 (PKD1) gene was performed in 41 unrelated individuals with autosomal dominant polycystic kidney disease. Exons 34-41 and 43-46 were assayed using PCR amplification and SSCP analysis followed by direct sequencing of amplicons presenting variant SSCP patterns. We have identified seven disease-causing mutations of which five are novel [c.10634-10656del; c.11587delG; IVS37-10C>A; c.11669-11674del; c.13069-13070ins39] and two have been reported previously [Q4010X; Q4041X]. Defects in this part of the gen
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is one of the commonest genetic diseases in man, affecting 1:1000 individuals in the Caucasian population. It is caused by mutations in the PKD1 or PKD2 genes. Recently, controversial data regarding the mutational mechanism underlying cyst initiation have been reported: genetic analyses have shown that second somatic mutations may lead to cyst formation (detected as microsatellite loss of heterozygosity, LOH, and point mutations), but immunohistochemical studies show strong immunoreactivity for polycystin in some cysts. In order to further c
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Previous studies have shown sequence similarity between a region of the autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) protein, polycystin-1 and a sea urchin sperm glycoprotein involved in fertilization, the receptor for egg jelly (suREJ). We have analysed sequence databases for novel genes encoding PKD/REJ-like proteins and found a significant region of homology to a large open reading frame in genomic sequence from human chromosome 22. Northern analysis showed that this is a functional gene [termed the polycystic kidney disease and receptor for egg jelly related gene ( PKDREJ )], but u
Сравнительное исследованиеСтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Analysis of the C-terminal cytosolic domain of human and mouse polycystin-1 has identified a number of conserved protein motifs, including a 20-amino-acid heterotrimeric G-protein activation sequence. A peptide specific for this sequence was synthesized and shown to activate purified bovine brain heterotrimeric Gi/Go in vitro. To test whether the C-terminal cytosolic domain of polycystin-1 stably binds G-proteins, GST-fusion constructs were used in pull-down and co-immunoprecipitation assays with purified bovine brain Gi/Go and rat brain lysates. This identified a 74-amino-acid minimal binding
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка службы здравоохранения СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
We studied 17 large families affected by adult dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Ultrasonographic analysis was performed on all the family members. DNA microsatellite markers closely linked to PKD1 on 16p13.3 were analysed, and linkage of the disease to this locus was determined. Families showing a negative linkage value were evaluated for linkage to the PKD2 locus on 4q. Five of the 17 families showed negative linkage for the 16p13.3 markers. In these families significant linkage to 4q was obtained. Renal cysts developed at an earlier age in PKD1 mutation carriers, and end stage ren
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Mutations in PKD2 cause autosomal dominant kidney disease (ADPKD). Polycystin-2, the PKD2 gene product, is an integral membrane glycoprotein of unknown function. We have identified PKD2L, another member of the PKD2 gene family. PKD2L is expressed in adult heart and skeletal muscle, brain, spleen, testis, and retina, and alternative transcripts of 2.4, 2.7, and 3.0 kb are seen. PKD2L shows 56% identity and 76% similarity with polycystin-2 over a 581-amino-acid span; however, the COOH-terminal 65 residues of PKD2L are unrelated to PKD2. PKD2L is localized to chromosome 10q25 and is excluded as a
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка службы здравоохранения СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) is common, with a prevalence of 1/1000 and predominantly caused by disease-causing variants in PKD1 or PKD2. Clinical diagnosis is usually by age-dependent imaging criteria, which is challenging in patients with atypical clinical features, without family history, or younger age. However, there is increasing need for definitive diagnosis of ADPKD with new treatments available. Sequencing is complicated by six pseudogenes that share 97% homology to PKD1 and by recently identified phenocopy genes. Whole-genome sequencing can definitively diagno
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Autosomal-dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is the most common genetic renal disease, primarily caused by germline mutation of PKD1 or PKD2, leading to end-stage renal disease. The Hippo signaling pathway regulates organ growth and cell proliferation. Herein, we demonstrate the regulatory mechanism of cystogenesis in ADPKD by transcriptional coactivator with PDZ-binding motif (TAZ), a Hippo signaling effector. TAZ was highly expressed around the renal cyst-lining epithelial cells of Pkd1-deficient mice. Loss of Taz in Pkd1-deficient mice reduced cyst formation. In wild type, TAZ inter
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования