UNLABELLED: Targeted protein degradation (TPD) approaches, including molecular glue degraders (MGD) and proteolysis-targeting chimeras (PROTAC), overcome traditional occupancy-based inhibitor limitations and facilitate therapeutic development against "undruggable" disease-causing proteins. However, resistance to TPD is common, highlighting the need to further understand the driving mechanisms to improve treatment efficacy. In this study, we identified a critical role of mTOR signaling in regulating PROTAC and MGD efficacy in vitro and in vivo. Activation or inhibition of mTOR diminished or enh
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
New small molecule degrader DeDPP4 reduces dipeptidyl peptidase-4 protein levels and prolongs glucose lowering compared to alogliptin, supporting targeted protein degradation as a novel strategy for durable metabolic control. A full mechanistic understanding of how a system relying on intracellular degradation can act on a cell-surface protein will be instrumental in guiding the rational development of new degraders for this class of targets.
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Bromodomain-containing protein 4 (BRD4) is a member of the (Bromodomain and Extra-Terminal domain) BET family, acts as an oncogenic driver in diverse malignancies. Although traditional BRD4 inhibitors have shown preliminary efficacy in clinical trials, their therapeutic potential is frequently constrained by acquired resistance, dose-limiting toxicities, and lack of selectivity among BET isoforms. The advent of proteolysis-targeting chimera (PROTAC) technology offers a revolutionary strategy to overcome these limitations by inducing targeted degradation of BRD4 via the ubiquitin-proteasome sys
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The 26S proteasome engages with ubiquitinated substrates primarily through its constituent ubiquitin (Ub) receptors, which initiates a cascade of proteolytic processes. Leveraging this recognition mechanism, we developed a targeted protein degradation (TPD) strategy that recruits substrates directly to the proteasome, thereby bypassing the ubiquitination step. Our proteasome-targeting chimera, Protea-Tac, is a heterobifunctional protein degrader composed of a Ub receptor and an intracellular antibody. This chimera integrates into 26S proteasomes without altering their structural or functional
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Viral infections persist as global threats, with traditional therapies limited by resistance and narrow targets. This review highlights targeted protein degradation (TPD) as a transformative antiviral strategy, covering proteolysis-targeting chimeras (PROTACs), hydrophobic tagging (HyT), and lysosome-targeting chimeras (LYTACs) against Influenza A virus (IAV), Human immunodeficiency virus (HIV), Hepatitis B virus (HBV), and Hepatitis C virus (HCV). TPD's "event-driven" mechanism degrades "undruggable" viral/host proteins (e.g., PA, HDAC6) to bypass resistance. Key breakthroughs include PROTAC
СтатьяОбзорПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
With its event-driven degradation mechanism, proteolysis targeting chimera (PROTAC) is emerging as a powerful toolbox for novel drug discovery and target identification. In drug discovery, PROTAC enables the targeting of traditionally undruggable proteins, disrupts protein scaffolding functions, overcomes clinical drug resistance, and enhances target selectivity. In target identification, derivatizing bioactive molecules into PROTAC probes combined with proteomics permits precise identification of drug targets; furthermore, target-agnostic PROTAC libraries and tag-based degradation systems fac
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) based on the ubiquitin-proteasome system have made great progress in the field of drug discovery. There is mounting evidence that the accumulation of aggregation-prone proteins or malfunctioning organelles is associated with the occurrence of various age-related neurodegenerative disorders and cancers. However, PROTACs are inefficient for the degradation of such large targets due to the narrow entrance channel of the proteasome. Macroautophagy (hereafter referred to as autophagy) is known as a self-degradative process involved in the degradation of bulk
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Restoring apoptosis in malignant cells represents a central goal of anticancer therapy. Tumour cells often escape cell death by overexpressing anti-apoptotic members of the BCL-2 protein family, particularly BCL-2, BCL-xL, and MCL1. These proteins inhibit the intrinsic mitochondrial apoptotic pathway through intricate interactions with pro-apoptotic partners and direct modulation of the mitochondrial outer membrane. Their pivotal role in cell survival has established them as attractive therapeutic targets. Over the past two decades, significant efforts have been devoted to developing selective
СтатьяОбзорПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Targeted protein degradation has emerged as a powerful way to eliminate disease-driving proteins rather than merely inhibit them. However, most current approaches depend on ubiquitin ligases, whereas midnolin bypasses E3 recruitment and substrate ubiquitination while converging on the same 26S proteasome used for canonical ubiquitin-dependent degradation. Recent structural, biochemical, and disease studies have defined how midnolin recognizes β-strand-forming degrons, positions substrates at the 26S proteasome, and contributes to interferon regulatory factor 4 regulation, while engineered midn
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Background: Liver fibrosis, characterized by excessive extracellular matrix deposition, is a precursor to cirrhosis and hepatocellular carcinoma, and current treatments are often limited by off-target toxicities. Methods and results: We repurposed the liver-targeting chimera (LIVTAC) XZ1606, a novel proteolysis-targeting chimera (PROTAC) conjugated with a triantennary N-acetylgalactosamine (tri-GalNAc) moiety, to degrade BRD4 in hepatic stellate cells. In vitro, XZ1606 induced potent, dose- and time-dependent BRD4 degradation in LX-2 cells via the ubiquitin-proteasomal pathway after ASGPR-medi
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Targeted cancer therapy has fundamentally reshaped the landscape of oncology, moving beyond the broad cytotoxicity of traditional chemotherapy to approaches that selectively interfere with molecules or pathways critical for cancer cell survival and proliferation. This review traces the evolution of targeted therapies, beginning with the foundational understanding of cancer biology, including the journey from DNA aberrations to oncogenic proteins and the dysregulation of signal transduction pathways. It examines historical strategies such as small molecule inhibitors and monoclonal antibodies,
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Breast cancer is one of the most significant health issues in the world, and resistance to treatment and a lack of targets that can be addressed with drugs limit the effectiveness of the existing treatment options. The development of proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) has shifted the concept of occupancy-based inhibition toward event-based targeted protein degradation. Avoiding ubiquitin-proteasome hijacking, PROTACs target disease-relevant proteins to E3 ligases, allowing them to be catalytically degraded, thereby eliminating formerly undruggable or resistant targets. Their modular desi
СтатьяОбзорПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Targeted protein degradation (TPD) has emerged as a promising therapeutic strategy to address cancer drug resistance by enabling the selective and efficient degradation of disease-associated proteins through cellular mechanisms. Since 2020, lysosome-targeting chimeras (LYTACs) have gained attention for expanding targeted protein degradation to extracellular and membrane-associated disease-related proteins beyond the reach of proteolysis-targeting chimeras (PROTACs). In practice, LYTACs can overcome resistance by degrading instead of inhibiting them. This efficient and durable removal of resist
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Mutant KRAS inhibition has revolutionized the treatment of lung adenocarcinoma. Unfortunately, responses to this form of targeted therapy are often of limited duration because of the development of resistance. Targeted protein degradation, including using PROTACs (PROteolysis-TArgeting Chimeras), presents an alternative approach to targeting oncogenic drivers in cancer. In this issue of Cancer Research, Martín and colleagues developed a dTAG-KRASG12V syngeneic mouse model that allows for the study of the effects of degrading the KRASG12V oncoprotein in vivo. The authors discovered that degradi
СтатьяКомментарийПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) technology is rapidly developed as a novel and selective medicinal strategy for the degradation of cellular proteins in cancer therapy. However, the applications of PROTACs as heterobifunctional molecules are largely limited by high molecular weight, low bioavailability, poor permeability, insufficient targeting, and low efficacy in vivo. Herein, self-assembling micelles of FA-PEG-PROTAC are designed for cancer cell selective targeting and reductive-response proteolysis in tumor-bearing mice. FA-PEG-PROTAC is prepared by conjugating folic acid (FA)-PEG
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
DNA viruses rely extensively on host cellular machinery, including replication factors and transcriptional systems, to persist after infection. These mechanisms make studying and targeting DNA viral proteins challenging, as they also play key roles in mammalian processes. Traditional strategies include CRISPR-mediated gene disruption and small interfering RNA (siRNA) to target host proteins. However, Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) offer a novel strategy by enabling the selective and rapid degradation of specific viral or host proteins involved in the DNA viral lifecycle. PROTACs are
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
PROTACs (PROteolysis-Targeting Chimeras) are heterobifunctional small molecules that induce proximity between E3 ubiquitin ligases and target proteins to drive target protein ubiquitination and proteasomal degradation. TRIM21 is an intracellular Immunoglobulin G (IgG) receptor and E3 ubiquitin ligase that functions to degrade cytoplasmic antibody-coated viral particles. Genetic approaches have redirected TRIM21 towards a wide range of cellular proteins, and mechanistic studies have demonstrated TRIM21's preference for degrading multimeric substrates such as protein aggregates. Recently, the fi
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The binding of PROTACs to their partner ubiquitin E3 ligase (E3) and a protein of interest (POI) is critical for PROTAC development and validation. Characterization of PROTAC complexes by cryo-electron microscopy and X-ray crystallography is not always feasible, especially where species may be transient and protein structures may not resolve due to flexible domains or intrinsically disordered regions or where the air-water interface poses risks such as dissociation. More routine biophysical methods with broader applicability to varied samples are essential to support the rapidly expanding targ
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Targeted protein degradation (TPD) is an innovative drug discovery approach that leverages small molecules to induce proximity between a protein of interest (POI) and an E3 ubiquitin ligase (E3L) for selective degradation. Among TPD modalities, proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) present unique challenges for computational modeling due to their size, flexibility, and complex binding interactions. This study evaluates the performance of physics-based and machine learning (ML)-based docking tools for modeling PROTAC-mediated ternary complexes in self-docking and cross-docking scenarios. A b
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Dysregulation of membrane proteins underlies various human diseases, with their overexpression or mutation frequently being associated with cancer progression. Although targeted protein degradation technologies such as proteolysis-targeting chimeras and lysosome-targeting chimeras represent promising therapeutic strategies, their efficacy is often limited by scarce targeting ligands, complex preparation procedures, potential immunogenicity, and other factors. Here, we present a lysosome-targeting degradation platform based on circular bivalent aptamer chimeras (CBACs), which simultaneously eng
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования