Nature communications · 2024
A human Tau expressing zebrafish model of progressive supranuclear palsy identifies Brd4 as a regulator of microglial synaptic elimination.
СтатьяПоддержка правительства СШАПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка NIH: внешняя программаНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Bai Qing, Shao Enhua, Ma Denglei, Jiao Binxuan, Scheetz Seth D, Hartnett-Scott Karen A, Ilin Vladimir A, Aizenman Elias, Kofler Julia, Burton Edward A
Аннотация
Progressive supranuclear palsy (PSP) is an incurable neurodegenerative disease characterized by 4-repeat (0N/4R)-Tau protein accumulation in CNS neurons. We generated transgenic zebrafish expressing human 0N/4R-Tau to investigate PSP pathophysiology. Tau zebrafish replicated multiple features of PSP, including: decreased survival; hypokinesia; impaired optokinetic responses; neurodegeneration; neuroinflammation; synapse loss; and Tau hyperphosphorylation, misfolding, mislocalization, insolubility, truncation, and oligomerization. Using automated assays, we screened 147 small molecules for activity in rescuing neurological deficits in Tau zebrafish. (+)JQ1, a bromodomain inhibitor, improved hypokinesia, survival, microgliosis, and brain synapse elimination. A heterozygous brd4+/- mutant reducing expression of the bromodomain protein Brd4 similarly rescued these phenotypes. Microglial phagocytosis of synaptic material was decreased by (+)JQ1 in both Tau zebrafish and rat primary cortical cultures. Microglia in human PSP brains expressed Brd4. Our findings implicate Brd4 as a regulator of microglial synaptic elimination in tauopathy and provide an unbiased approach for identifying mechanisms and therapeutic targets in PSP.