Разработка доклинической платформы человека для идентификации нетронутых охранных соединений.

Множественный склероз (MS) является наиболее распространенным воспалительным и демиелинизирующим заболеванием, влияющим на центральную нервную систему (КНС). В то время как иммуномодилизующие препараты могут предотвратить новые повреждения, реагируя на лимфоцитную активность, лечение не зависящих от рецидива заболеваний по-прежнему сопряжено с трудностями. Продолжительная воспаление CNS, приводящее к аксоновому и нейронному повреждению, а также к отсутствию компенсационных механизмов, таких, как пластичность мозга и воспаление, стимулирует развитие болезни. Таким образом, срочно необходимо идентифицировать нейрозащитные и/или стимулирующие воспрещение соединения. Мы разработали платформу in vitro с использованием созданных человеком плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) и олигодендроцитов для оценки нейрозащитных и потенциально промиелинизирующих эффектов отдельных соединений. Мы установили, что имитируют патофизиологию MS, такие, как нейронная потеря и аксоновая травма. Протеомический анализ показал модификацию молекулярных механизмов. Выводы были подтверждены в модели мыши " острая купризона " (КПЗ). Мы продемонстрировали, что пиоглитазон и миноцикл, защищенные от аксонаальных травм, вызванных глутаматом, от нейронной смерти, вызванной ротаном, и пропагандирующие дифференциацию олигодендроцитов. Протеомический анализ показывает, что нейрозащитный эффект пиоглитазона может включать сокращение производства митохондриальных реактивных видов кислорода (РОС) с помощью PGC-1α и стабилизацию аксонаального переноса с помощью фосфорилации GSK3β. Миноциклин в основном воздействовал на метаболизм глютатиона. В модели купризоны оба соединения демонстрируют нейрозащитный эффект, но не уменьшают обезвоживание или потерю олигодендроголова. Короче говоря, наши выводы свидетельствуют о том, что доклинические платформы IPCC человека могут использоваться для характеристики нейрозащитных свойств соединений и, таким образом, могут способствовать отбору лекарств для клинических испытаний. Кроме того, гибкость платформы позволяет легко инкорпорировать дополнительные фенотипические анализы конкретных заболеваний.