MedElevator
Войти в исследования DOI 10.1016/j.bbadis.2024.167122
Инженерный лимфотоксин-альфа-мутант TNFR1-селективный человек, доставленный империалистическим аденовром для иммунотерапии опухоли.
Аннотация
Limphoxin α (LTα) — растворимый коэффициент, производимый активированными лимфоцитами, которые цитотоксичны для клеток опухоли. Хотя применение рекомбинанта LTα является перспективным кандидатом на лечение раком, его применение ограничено нестабильностью и токсичностью системного управления. Секретный LTα взаимодействует с несколькими различными рецепторами для своей биологической деятельности. Здесь мы сообщаем о избирательном человеке LTα (LTα Q107E) TNFR1 с мощной антитумбурной активностью. Сочетание LTα Q107E с N-терминальным исключением 23 и 27 aa (называемое соответственно LTα Q1 и Q2) продемонстрировало избирательность по отношению к TNFR1 как при связывании, так и при проведении анализа активации траектории NF-βB. Чтобы проверить терапевтический потенциал, мы построили онколитический аденовир (oAd), в котором находится LTα Q107E Q2 мутант (названный OADQ2) и оценили эффект от антипухоли в мышиных ксеногах. Интратуморальная доставка OADQ2 сдерживает рост опухоли. Кроме того, лечение OADQ2 усилило T-клетку и IFN__-положительный CD8-T инфильтрация лимфоцита в модели человека PBMC, воссозданной-SICM мыши xenograft. Это исследование свидетельствует о том, что реконструирование биоактивных цитокинов с специфическими свойствами тканей или клеток может укрепить их терапевтический потенциал цитокина несколькими рецепторами.
Название и аннотация на языке оригинала
An engineered TNFR1-selective human lymphotoxin-alpha mutant delivered by an oncolytic adenovirus for tumor immunotherapy.
Lymphotoxin α (LTα) is a soluble factor produced by activated lymphocytes which is cytotoxic to tumor cells. Although a promising candidate in cancer therapy, the application of recombinant LTα has been limited by its instability and toxicity by systemic administration. Secreted LTα interacts with several distinct receptors for its biological activities. Here, we report a TNFR1-selective human LTα mutant (LTα Q107E) with potent antitumor activity. Recombinant LTα Q107E with N-terminal 23 and 27 aa deletion (named LTα Q1 and Q2, respectively) showed selectivity to TNFR1 in both binding and NF-κB pathway activation assays. To test the therapeutic potential, we constructed an oncolytic adenovirus (oAd) harboring LTα Q107E Q2 mutant (named oAdQ2) and assessed the antitumor effect in mouse xenograft models. Intratumoral delivery of oAdQ2 inhibited tumor growth. In addition, oAdQ2 treatment enhanced T cell and IFNγ-positive CD8 T lymphocyte infiltration in a human PBMC reconstituted-SCID mouse xenograft model. This study provides evidence that reengineering of bioactive cytokines with tissue or cell specific properties may potentiate their therapeutic potential of cytokines with multiple receptors.
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.