MedElevator
Войти в исследования DOI 10.1016/j.jare.2022.08.008
Быстрое формирование модели мыши для оценки обычной токсичности тканей клеток человека CAR-T с использованием репликации-декомбинанта аденовируса.
Аннотация
ВВЕДЕНИЕ
Целевая неопухоль токсичности химеристических антигенных рецепторов Т клеток (CAR-T) может привести к смертельному побочному воздействию на раковых больных, которое остается одним из основных препятствий для клинического применения иммунотерапии CAR-T. В ходе предклинических исследований с использованием рациональных моделей животного происхождения необходимо оценить нецелевую обычную токсичность клеток CAR-T для тканей. ЦЕЛИ: Мы стремимся к разработке рациональной модели животного для быстрой оценки необнаруженной обычной токсичности тканей различных конструкций клеток CAR-T.Мы использовали рекомбинантный аденовирус типа 5, содержащий ген HER2/ERB2 (AD5-HER2) или CD47 (AD5-CD47), для быстрого создания модели мыши с тунцом человеческого антигенного выражения на нормальной ткани печени, чтобы определить иммунотоксичность традиционных клеток CAR-T и гипоксии-реакции CAR-T в vivo.
Результаты
Очевидные повреждения печени и инфильтрация лимфоцитов не наблюдались в мышах с антигенной печенью в течение 8 дней после заражения. Интересно, что смертельные повреждения печени, системное высвобождение цитокина и инфильтрация клеток CAR-T в печени наблюдались только в мышах, которые получали традиционные клетки CAR-T, но не в клетках CAR-T с гипоксией.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Аденовирусное выражение целевого антигена в обычной мышиной ткани может быть полезным методом для оценки целевой токсичности КАР-Т клеток в обычных тканях, особенно различных конструкций клеток КАР-Т, которые обладают способностью условно регулировать опухоль в микроопухоли (ТМО).
Название и аннотация на языке оригинала
Rapid generation of a mouse model for evaluating on-target normal tissue toxicity of human CAR-T cells using replication-defective recombinant adenovirus.
INTRODUCTION
The on-target off-tumor toxicity of chimeric antigen receptor-engineered T cells (CAR-T) might lead to fatal side effects in cancer patients, which remains as a major obstacle to the clinical application of CAR-T immunotherapy. The off-tumor on-target normal tissue toxicity of CAR-T cells needs to be evaluated in preclinical studies using rational animal models.
OBJECTIVES
We aim to develop a rational animal model for assessing the off-tumor on-target normal tissue toxicity of various CAR-T cell designs quickly.
METHODS
We used a recombinant adenovirus type 5 carrying human HER2/ERBB2 (Ad5-HER2) or CD47 gene (Ad5-CD47) to rapidly generate a mouse model with tunable human antigen expression on normal liver tissue to determine immunotoxicity of traditional CAR-T and hypoxia-response CAR-T cells in vivo.
RESULTS
The obvious liver damage and lymphocyte infiltration were not observed in mice with human antigen-high livers 8 days post-infection. Interestingly, the lethal liver damage, systemic cytokine release and CAR-T cells infiltration in liver were only observed in mice that received traditional CAR-T cells, but not in hypoxia-response CAR-T cells.
CONCLUSION
Adenovirus-based expression of target antigen in normal mouse tissue may be a useful method for assessing on-target CAR-T cell toxicity in normal tissues, especially various CAR-T cell designs that have the potency of conditional regulation in tumor microenvironment (TME).
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.