Journal of medicinal chemistry · 2024
Preferential Synaptic Type of GABA-A Receptor Ligands Enhancing Neuronal Survival and Facilitating Functional Recovery After Ischemic Stroke.
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Mordyl Barbara, Fajkis-Zajączkowska Nikola, Szafrańska Katarzyna, Siwek Agata, Głuch-Lutwin Monika, Żmudzki Paweł, Jończyk Jakub, Karcz Tadeusz, Słoczyńska Karolina, Pękala Elżbieta, Pomierny Bartosz, Krzyżanowska Weronika, Jurczyk Jakub, Skórkowska Alicja, Sałach Aleksandra, Jastrzębska-Więsek Magdalena, Walczak Maria, Gawlik Maciej Tadeusz, Smolik Magdalena, Kolaczkowski Marcin, Marcinkowska Monika
Аннотация
Selective enhancement of synaptic GABA signaling mediated by GABA-A receptors has been previously reported to promote functional recovery after ischemic stroke, while tonic GABA signaling has been detrimental. To identify agents that enhance synaptic signaling, we synthesized GABA-A ligands based on three chemotypes with affinity values pKi= 6.44-8.32. Representative compounds showed a preference in functional responses toward synaptic type of GABA-A receptors, compared to the extrasynaptic ones. In a cellular ischemia model (OGD), selected compounds showed the potential to improve neuronal recovery. The selected lead, compound 4, demonstrated the ability to reduce mitochondrial dysfunction, regulate intracellular calcium levels, decrease caspase 3 levels, and promote neurite outgrowth in in vitro assays. In an animal model, compound 4 enhanced motor recovery and showed neuroprotective activity by reducing infarct volume and decreasing poststroke acidosis. These findings underscore the value of selective ligands modulating synaptic GABA-A receptors in promoting recovery from ischemic stroke.