MedElevator
Войти в исследования Анализ одноклеточного мозга, инфицированного вирусом Повассан, показывает, что возрастной зависимости от нейроинфламматический перекресток и прогрессивное аккумуляция APP/Aβ Альцгеймера.
Аннотация
Вирус Повасана (POWV) вызывает смертельный энцефалит у пожилых людей и долгосрочные неврологические сиквелы у выживших. Чудовищное заболевание человека, штамм POWV LI9 приводит к тому, что в мышах C57BL/6 (B6) летальный исход зависит от возраста, в результате чего в ЦНС появляются губковидные энцефалиты, глиоз и подстрекательские цитокины/хемокины. Вместе с тем механизмы, лежащие в основе возрастной зависимости от летальности и стойкого нейродегенеративного заболевания у выживших жертв ДСВТ, еще не устранены. Здесь мы проанализировали реакцию сотовых CNS на инфекцию POWV LI9 у молодых (10-недельных) и пожилых (50-недельных) мышей с использованием одноклеточной последовательности RNA. Инфекция молодых мышей привела к провокационным проникновениям CNS (NK, CD4/CD8 T клеток и моноцитов) и интерферональным реакциям, которые совпадают с пиковым вирусным бременем. В отличие от этого, CNS мышей пожилого возраста, инфицированных ВИЧ, вместо этого содержали регулируемые астроциты и нейронные гены, связанные с нейродегенеративными и Альцгеймерскими заболеваниями, и переходом гомеостатической микроглии в связанное с болезнью микрозвуковое состояние, связанное с болезнью Трем2-АпоЭ. Гистологический анализ показал, что амилоидный белок-прекурсор (APP)/амилоид-β (Aβ) накапливается в CNS после инфекции POWV и что белок POWV и APP/Aβ выборочно локализованы в слоях L5/L6 коры головного мозга. Кинетическая аккумуляция POWV увеличивалась периядерной АПП/Aβ во время острой инфекции и была выражена в CNS выживших жертв ПOWV. Наши результаты свидетельствуют о том, что POWV вызывает глиарную реакцию клеток, а связанная с ней нейродегенеративная программа микроглии аккумулирования APP/Aβ Альцгеймера в мышах, которая согласуется с долгосрочными неврологическими последствиями у выживших жертв POWV. Вирус IMPORTANTPowassan (POWV) вызывает смертельный энцефалит и долгосрочный когнитивный дефицит у выживших. Используя возрастную модель мурин, мы обнаруживаем, что молодые мыши, инфицированные POWV, непосредственно передают интенсивные инфекционные CNS, связанные с вирусным расчисткой, в то время как пожилые мыши проявляют слабую иммунную реакцию и переход от гомеостатического состояния к нейродегенеративному глиальному состоянию клеток. POWV вызвала появление микроглии (DAM) и транскрипции осей Трем2-ApoE, которые являются признаками аккумулирования APP/amiloid-β (Aβ) в болезни Альцгеймера (AD). Удивительно, что POWV вызвала прогрессивное накопление APP/Aβ у молодых и пожилых мышей, которое сохранялось у выживших после вирусной расчистки. Это говорит о том, что POWV вызывает нейродегенеративный процесс APP/Aβ и является потенциальной причиной долгосрочных неврологических сиквелов, наблюдаемых у выживших жертв POWV. Наши данные свидетельствуют о том, что ДПВ инициирует или усиливает неврапатологию, аналогичную АДБ, и еще больше рационализирует изучение роли реакции APP/Aβ в других энцефалитных вирусах.
Название и аннотация на языке оригинала
Single-cell analysis of Powassan virus-infected brains reveals age-dependent neuroinflammatory crosstalk and progressive Alzheimer's-like APP/Aβ accumulation.
Powassan virus (POWV) causes lethal encephalitis in the elderly and long-term neurological sequelae in survivors. Mirroring human disease, POWV strain LI9 directs age-dependent lethality in C57BL/6 (B6) mice, resulting in spongiform encephalitis, gliosis, and inflammatory cytokine/chemokine responses in the CNS. However, the mechanisms underlying age-dependent lethality and persistent neurodegenerative disease in POWV survivors remain to be resolved. Here, we analyzed cellular CNS responses to POWV LI9 infection in young (10-week-old) and aged (50-week-old) mice using single-cell RNA sequencing. Infection of young mice resulted in inflammatory CNS infiltrates (NK, CD4/CD8 T cells, and monocytes) and interferon responses that coincide with peak viral burden. In contrast, the CNS of aged infected mice instead featured upregulated astrocyte and neuronal genes associated with neurodegenerative and Alzheimer's disease pathways and the transition of homeostatic microglia to a Trem2-ApoE-linked disease-associated microglial transcriptional state. Histological analysis revealed that amyloid precursor protein (APP)/amyloid-β (Aβ) accumulated in the CNS following POWV infection and that POWV envelope protein and APP/Aβ were selectively localized within layers L5/L6 of the cerebral cortex. POWV kinetically increased perinuclear APP/Aβ accumulation during acute infection and was highly expressed in the CNS of POWV survivors. Our findings reveal that POWV triggers glial cell responses and a neurodegenerative disease-associated microglia program of Alzheimer's-like APP/Aβ accumulation in mice, which is consistent with long-term neurological sequelae in human POWV survivors.IMPORTANCEPowassan virus (POWV) causes lethal encephalitis and long-term cognitive deficits in survivors. Using an age-dependent murine model, we reveal that POWV-infected young mice direct robust CNS inflammatory infiltrates associated with viral clearance, whereas aged mice exhibit impaired immune responses and a shift from homeostatic to neurodegenerative glial cell states. POWV prompted the induction of disease-associated microglia (DAM) and Trem2-ApoE axis transcriptional responses that are hallmarks of APP/amyloid-β (Aβ) accumulation in Alzheimer's disease (AD). Remarkably, POWV induced progressive APP/Aβ accumulation in young and aged mice that persisted in survivors after viral clearance. This suggests that POWV induces an APP/Aβ neurodegenerative process and provides a potential cause of long-term neurological sequelae observed in human POWV survivors. Our data suggest that POWV initiates or exacerbates AD-like neuropathology and further rationalizes investigating the role of APP/Aβ responses in other encephalitic viruses.
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.