Nature communications · 2015
Correction of human phospholamban R14del mutation associated with cardiomyopathy using targeted nucleases and combination therapy.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Karakikes Ioannis, Stillitano Francesca, Nonnenmacher Mathieu, Tzimas Christos, Sanoudou Despina, Termglinchan Vittavat, Kong Chi-Wing, Rushing Stephanie, Hansen Jens, Ceholski Delaine, Kolokathis Fotis, Kremastinos Dimitrios, Katoulis Alexandros, Ren Lihuan, Cohen Ninette, Gho Johannes M I H, Tsiapras Dimitrios, Vink Aryan, Wu Joseph C, Asselbergs Folkert W, Li Ronald A, Hulot Jean-Sebastien, Kranias Evangelia G, Hajjar Roger J
Аннотация
A number of genetic mutations is associated with cardiomyopathies. A mutation in the coding region of the phospholamban (PLN) gene (R14del) is identified in families with hereditary heart failure. Heterozygous patients exhibit left ventricular dilation and ventricular arrhythmias. Here we generate induced pluripotent stem cells (iPSCs) from a patient harbouring the PLN R14del mutation and differentiate them into cardiomyocytes (iPSC-CMs). We find that the PLN R14del mutation induces Ca(2+) handling abnormalities, electrical instability, abnormal cytoplasmic distribution of PLN protein and increases expression of molecular markers of cardiac hypertrophy in iPSC-CMs. Gene correction using transcription activator-like effector nucleases (TALENs) ameliorates the R14del-associated disease phenotypes in iPSC-CMs. In addition, we show that knocking down the endogenous PLN and simultaneously expressing a codon-optimized PLN gene reverses the disease phenotype in vitro. Our findings offer novel strategies for targeting the pathogenic mutations associated with cardiomyopathies.