Программирование масштабов и стойкости антителной реакции с врожденным иммунитетом.

Многие успешные вакцины вызывают стойкую реакцию на антитела, которая может длиться всю жизнь. Механизмы, с помощью которых они делают это, остаются неясными, однако появляющиеся данные свидетельствуют о том, что они активируют дендритные клетки через рецепторы, похожие на Toll (TLR). Например, вакцина от желтой лихорадки YF-17D, одна из самых успешных из когда-либо разработанных импирических вакцин, активирует дендритные клетки через несколько TLR, чтобы стимулировать проинфламаторные цитокины. Задействование конкретных комбинаций ТЛР в дендритических клетках может стимулировать синергическое производство цитокинов, что приводит к повышению реакции Т-клеток, но его влияние на антителные реакции остается неизвестным. Изучение критических параметров врожденного иммунитета, который программирует такие антителные реакции, остается серьезной проблемой в области вакцинации. Здесь мы показываем, что иммунизация мышей синтетическими наночастицами, содержащими антигены, плюс лиганды, которые сигнализируют через TLR4 и TLR7, вызывает синергический рост антигенной специфичности, нейтрализации антител по сравнению с иммунизацией наночастиц, содержащих антигены, плюс один лиганд TLR. В соответствии с этим наблюдалось повышение стойкости герминальных центров и реакции плазменных клеток, которые сохранялись в лимфатических узлах на протяжении >1,5 года. Удивительно, что реакция плазменных клеток на ранний период не была усилена по сравнению с реакциями, наблюдаемыми с помощью отдельных лигандов TLR. Молекулярное профилирование активированных клеток В, изолированных через 7 дней после иммунизации, указывает на то, что на ранних этапах программирование было ориентировано на память клеток В. Отклики на антитела зависели от прямого инициирования как TLR на клетки B, так и на дендритные клетки, а также от помощи T-клеток. Иммунизация полностью защищена от смертельных штаммов вируса птичьего и свиного гриппа у мышей и вызвала мощный иммунитет от пандемии гриппа H1N1 у мышей.