Потенциальные ингибиторы вирусов обезьяны, открываемые молекулярным модельным подходом к вирусной ДНК топоизомеразы I.

Вспышка обезьяны стала глобальной чрезвычайной ситуацией в области здравоохранения. Отсутствие эффективных и безопасных лекарств является одним из важнейших препятствий на пути уничтожения ортопоксивирусных инфекций. Выявление потенциальных ингибиторов из натуральных продуктов, включая традиционную китайскую медицину (TCM), посредством молекулярной модели могло бы расширить арсенал антивирусных химиотерапевтических агентов. Monkeypox ДНК топоизомераза I (TOP1) — высокоохранный вирусный реставрированный фермент ДНК с небольшим размером и низкой гомологией для белков человека. Белковая модель вирусной ДНК TOP1 была получена гомологической моделью. Достоверность модели TOP1 была подтверждена на основе анализа ее участка RamLecurean и определения совместимости модели 3D с ее последовательностью с использованием сервисов проверки 3D и ПРОЧЕК. В целях выявления потенциальных ингибиторов TOP1 через причал " Глейд " была открыта комплексная библиотека из 4103 натуральных продуктов. Кроме того, была внедрена система резонанса поверхности плазменного покрытия (SPR), с тем чтобы можно было судить о сложном связующем характере. Молекульное моделирование динамики (100 нс) сочеталось с молекулярной механикой Poisson-Boltzmann поверхностная площадь (MM/PBSA) для выявления обязательных механизмов комплекса. В результате три естественных соединения были выделены в качестве потенциальных ингибиторов посредством виртуального скрининга на стыковке. Росмаринская кислота, мирицин, курица и офлоксацин могут связывать TOP1 с значениями KD 2,16 мкм, 3,54 мкм, 4,77 мкм и 5,46 мкм, соответственно, что свидетельствует о хорошем ингибиторном эффекте MPXV. Расчеты MM/PBSA показали, что русмариновая кислота имеет наименьшее значение свободной энергии при -16,18 ккал/моль. Myricitrin имел связующую энергию -13,87 ккал/моль, Kercitrin имела связующую энергию - 9,40 ккал/моль, а Oloxacin имел связную свободную энергию - 9,64 ккал/моль. Результаты (RMSD/RMSF/Rg/SASA) также указывают на то, что системы хорошо подходят для комплекса. На основе анализа связующего режима отобранные соединения образовали несколько ключевых соединений водорода с остатками TOP1 (TYR274, LYS167, GLY132, LYS133 и т.д.). Согласно прогнозам, TYR274 является одним из основных остатков для взаимодействия соединений в связующем кармане TOP1. Результаты анализа обогащения иллюстрируют потенциальные фармакологические сети русмариновой кислоты. Подход, основанный на молекулярной модели, может быть приемлемым для выявления и разработки новых ингибиторов оксивируса; однако для оценки их терапевтического потенциала необходимы дальнейшие исследования.