Nature communications · 2020
Pan-active imidazolopiperazine antimalarials target the Plasmodium falciparum intracellular secretory pathway.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
LaMonte Gregory M, Rocamora Frances, Marapana Danushka S, Gnädig Nina F, Ottilie Sabine, Luth Madeline R, Worgall Tilla S, Goldgof Gregory M, Mohunlal Roxanne, Santha Kumar T R, Thompson Jennifer K, Vigil Edgar, Yang Jennifer, Hutson Dylan, Johnson Trevor, Huang Jianbo, Williams Roy M, Zou Bing Yu, Cheung Andrea L, Kumar Prianka, Egan Timothy J, Lee Marcus C S, Siegel Dionicio, Cowman Alan F, Fidock David A, Winzeler Elizabeth A
Аннотация
A promising new compound class for treating human malaria is the imidazolopiperazines (IZP) class. IZP compounds KAF156 (Ganaplacide) and GNF179 are effective against Plasmodium symptomatic asexual blood-stage infections, and are able to prevent transmission and block infection in animal models. But despite the identification of resistance mechanisms in P. falciparum, the mode of action of IZPs remains unknown. To investigate, we here combine in vitro evolution and genome analysis in Saccharomyces cerevisiae with molecular, metabolomic, and chemogenomic methods in P. falciparum. Our findings reveal that IZP-resistant S. cerevisiae clones carry mutations in genes involved in Endoplasmic Reticulum (ER)-based lipid homeostasis and autophagy. In Plasmodium, IZPs inhibit protein trafficking, block the establishment of new permeation pathways, and cause ER expansion. Our data highlight a mechanism for blocking parasite development that is distinct from those of standard compounds used to treat malaria, and demonstrate the potential of IZPs for studying ER-dependent protein processing.