Journal of medicinal chemistry · 2017
Neuroactive Steroids. 2. 3α-Hydroxy-3β-methyl-21-(4-cyano-1H-pyrazol-1'-yl)-19-nor-5β-pregnan-20-one (SAGE-217): A Clinical Next Generation Neuroactive Steroid Positive Allosteric Modulator of the (γ-Aminobutyric Acid)A Receptor.
СтатьяНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Martinez Botella Gabriel, Salituro Francesco G, Harrison Boyd L, Beresis Richard T, Bai Zhu, Blanco Maria-Jesus, Belfort Gabriel M, Dai Jing, Loya Carlos M, Ackley Michael A, Althaus Alison L, Grossman Scott J, Hoffmann Ethan, Doherty James J, Robichaud Albert J
Аннотация
Certain classes of neuroactive steroids (NASs) are positive allosteric modulators (PAM) of synaptic and extrasynaptic GABAA receptors. Herein, we report new SAR insights in a series of 5β-nor-19-pregnan-20-one analogues bearing substituted pyrazoles and triazoles at C-21, culminating in the discovery of 3α-hydroxy-3β-methyl-21-(4-cyano-1H-pyrazol-1'-yl)-19-nor-5β-pregnan-20-one (SAGE-217, 3), a potent GABAA receptor modulator at both synaptic and extrasynaptic receptor subtypes, with excellent oral DMPK properties. Compound 3 has completed a phase 1 single ascending dose (SAD) and multiple ascending dose (MAD) clinical trial and is currently being studied in parallel phase 2 clinical trials for the treatment of postpartum depression (PPD), major depressive disorder (MDD), and essential tremor (ET).