Nature · 2018
Cyclin-dependent kinase 12 is a drug target for visceral leishmaniasis.
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАВалидационное исследованиеНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Wyllie Susan, Thomas Michael, Patterson Stephen, Crouch Sabrinia, De Rycker Manu, Lowe Rhiannon, Gresham Stephanie, Urbaniak Michael D, Otto Thomas D, Stojanovski Laste, Simeons Frederick R C, Manthri Sujatha, MacLean Lorna M, Zuccotto Fabio, Homeyer Nadine, Pflaumer Hannah, Boesche Markus, Sastry Lalitha, Connolly Paul, Albrecht Sebastian, Berriman Matt, Drewes Gerard, Gray David W, Ghidelli-Disse Sonja, Dixon Susan, Fiandor Jose M, Wyatt Paul G, Ferguson Michael A J, Fairlamb Alan H, Miles Timothy J, Read Kevin D, Gilbert Ian H
Аннотация
Visceral leishmaniasis causes considerable mortality and morbidity in many parts of the world. There is an urgent need for the development of new, effective treatments for this disease. Here we describe the development of an anti-leishmanial drug-like chemical series based on a pyrazolopyrimidine scaffold. The leading compound from this series (7, DDD853651/GSK3186899) is efficacious in a mouse model of visceral leishmaniasis, has suitable physicochemical, pharmacokinetic and toxicological properties for further development, and has been declared a preclinical candidate. Detailed mode-of-action studies indicate that compounds from this series act principally by inhibiting the parasite cdc-2-related kinase 12 (CRK12), thus defining a druggable target for visceral leishmaniasis.