Opioid receptors, a kind of G protein-coupled receptors (GPCRs), mainly mediate an analgesic response via allosterically transducing the signal of endogenous ligand binding in the extracellular domain to couple to effector proteins in the intracellular domain. The δ opioid receptor (DOP) is associated with emotional control besides pain control, which makes it an attractive therapeutic target. However, its allosteric mechanism and key residues responsible for the structural stability and signal communication are not completely clear. Here we utilize the Gaussian network model (GNM) and amino a
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Opioid analgesics remain essential for pain management but are associated with significant adverse effects, including respiratory depression, tolerance, and dependence. The δ-opioid receptor (δOR) represents a promising therapeutic target for developing safer opioid analgesics with reduced adverse effects compared to conventional μ-opioid receptor-targeting drugs. Positive allosteric modulators (PAMs) offer advantages over direct agonists by enhancing endogenous opioid signaling while preserving natural spatiotemporal activation patterns, potentially avoiding tolerance and dependence issues. H
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The antinociceptive effect of the opioid drugs is achieved through activation of the µ-opioid receptor (MOP). The orthosteric and allosteric sites of opioid receptors may be modulated, orthosteric site by endogenous i.e.β-endorphin and exogenous opioids (morphine, oxycodone, fentanyl); whereas BMS-986121, BMS-986122, Comp5, MS1, Ignavine or even oxytocin act on the allosteric site of the MOP. Opioid therapy is associated with numerous side effects, such as: respiratory depression, sedation, constipation, and importantly, prolonged therapy can influence the development of tolerance, overdose, a
СтатьяОбзорПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The dopamine transporter (DAT) serves a critical role in controlling dopamine (DA)-mediated neurotransmission by regulating the clearance of DA from the synapse and extrasynaptic regions and thereby modulating DA action at postsynaptic DA receptors. Major drugs of abuse such as amphetamine and cocaine interact with DATs to alter their actions resulting in an enhancement in extracellular DA concentrations. We previously identified a novel allosteric site in the DAT and the related human serotonin transporter that lies outside the central orthosteric substrate- and cocaine-binding pocket. Here,
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Autotaxin is a secreted lysophospholipase D which is a member of the ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family converting extracellular lysophosphatidylcholine and other non-choline lysophospholipids, such as lysophosphatidylethanolamine and lysophosphatidylserine, to the lipid mediator lysophosphatidic acid. Autotaxin is implicated in various fibroproliferative diseases including interstitial lung diseases, such as idiopathic pulmonary fibrosis and hepatic fibrosis, as well as in cancer. In this study, we present an effort of identifying ATX inhibitors that bind to allosteric AT
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The γ-aminobutyric acid type A receptor (GABA (A) receptor) is a membrane protein activated by the neurotransmitter GABA. Structurally, this major inhibitory neurotransmitter receptor in the human central nervous system is a pentamer that can be built from a selection of 19 subunits consisting of α(1,2,3,4,5 or 6), β (1,2 or 3), γ (1,2 or 3), ρ (1,2 or 3), and δ, π, θ, and ε. This creates several possible pentameric arrangements, which also influence the pharmacological and physiological properties of the receptor. The complexity and heterogeneity of the receptors are further increased by the
ОбзорСтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Anti-COVID19 drugs, such as nirmatrelvir, have been developed targeting the SARS-CoV-2 main protease, Mpro, based on the critical requirement of its proteolytic processing of the viral polyproteins into functional proteins essential for viral replication. However, the emergence of SARS-CoV-2 variants with Mpro mutations has raised the possibility of developing resistance against these drugs, likely due to therapeutic targeting of the Mpro catalytic site. An alternative to these drugs is the development of drugs that target an allosteric site distant from the catalytic site in the protein that
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Targeting of cryptic binding sites represents an attractive but underexplored approach to modulating protein function with small molecules. Using the dimeric protease (Pr) from Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) as a model system, we sought to dissect a putative allosteric network linking a cryptic site at the dimerization interface to enzyme function. Five cryogenic X-ray structures were solved of the monomeric protease with allosteric inhibitors bound to the dimer interface site. Distinct coordinated movements captured by the allosteric inhibitors were also revealed as alternativ
Сравнительное исследованиеСтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The first step for the HIV-1 virus infecting host cell is bound with the CCR5 chemokine receptor. A set of allosteric inhibitors of oximino-piperidino-piperidine antagonists for CCR5 chemokine receptor was discovered. However, the allosteric mechanism of these inhibitors is still unsolved. Therefore, residue-level dynamics correlation network combining with on molecular dynamics simulation was used to investigate the allosteric mechanism. The dynamics correlation network of bound CCR5 is significantly different from that of free CCR5. The community of the most active complex suggests that the
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The GABAA receptors (GABAARs) play an important role in inhibitory transmission in the brain. The GABAARs could be identified using a medicinal chemistry approach to characterize with a series of chemical structural analogues, some identified in nature, some synthesized, to control the structural conformational rigidity/flexibility so as to define the 'receptor-specific' GABA agonist ligand structure. In addition to the isosteric site ligands, these ligand-gated chloride ion channel proteins exhibited modulation by several chemotypes of allosteric ligands, that help define structure and functi
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Guanosine triphosphate (GTP) cyclohydrolase I (GCH1) catalyzes the conversion of GTP to dihydroneopterin triphosphate (H2NTP), the initiating step in the biosynthesis of tetrahydrobiopterin (BH4). Besides other roles, BH4 functions as cofactor in neurotransmitter biosynthesis. The BH4 biosynthetic pathway and GCH1 have been identified as promising targets to treat pain disorders in patients. The function of mammalian GCH1s is regulated by a metabolic sensing mechanism involving a regulator protein, GCH1 feedback regulatory protein (GFRP). GFRP binds to GCH1 to form inhibited or activated compl
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
At least six topologically separated neurotoxin receptor sites have been identified on sodium channels that reveal strong allosteric interactions among them. We have studied the allosteric modulation induced by veratridine, binding to receptor site 2, and brevetoxin PbTx-1, occupying receptor site 5, on the binding of alpha-scorpion toxins at receptor site 3, on three different neuronal sodium channels: rat brain, locust, and cockroach synaptosomes. We used 125I-AaH II, the most active alpha-scorpion toxin on vertebrates, and 125I-Lqh alpha IT, shown to have high activity on insects, as specif
Сравнительное исследованиеСтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Allosteric modulation of G protein-coupled receptors (GPCRs) is an exciting strategy for developing new therapeutic agents, and it has several advantages over more commonly used orthosteric drugs. Recently determined GPCR structures have revealed allosteric pockets facing the lipid bilayer, enabling rational drug design. Here, we develop a virtual screening strategy to discover ligands of extrahelical binding pockets and apply this approach to the adenosine A1 receptor (A1R). The A1R is a high-value therapeutic target for ischemia-reperfusion injury and chronic neuropathic pain. Developing eff
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Many benzodiazepines are positive allosteric modulators (PAMs) of GABAA receptors that cause sedation, hypnosis, and anxiolysis. Benzodiazepines bind GABAA receptors at the extracellular interface of the α and γ subunits. Within the α subunit, the benzodiazepine binding site is defined by three highly conserved structural loops, loops A-C. Although previous mutagenesis studies have identified His102 in Loop A as important for benzodiazepine modulation of GABAA receptors, the functional roles of many of the other conserved residues in loops A-C remain incompletely understood. In this study, we
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Allosteric modulators are ligands that bind to a site on the receptor that is spatially separated from the orthosteric binding site for the endogenous neurotransmitter. Allosteric modulators modulate the binding affinity, potency, and efficacy of orthosteric ligands. Muscarinic acetylcholine receptors are prototypical allosterically-modulated G-protein-coupled receptors. They are a potential therapeutic target for the treatment of psychiatric, neurologic, and internal diseases like schizophrenia, Alzheimer's disease, Huntington disease, type 2 diabetes, or chronic pulmonary obstruction. Here,
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАОбзорПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
A new β-cyclodextrin-based receptor that showed allosteric binding behavior towards capsaicin in aqueous solution was prepared. By NMR titration and nonlinear regression, we obtained binding constants, which increased more than fivefold when an effector (Zn(2+)) was bound to a central 2,2'-bipyridine that acts as the allosteric center.
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The SARS-CoV-2 spike protein contains a functionally important fatty acid (FA) binding site, which is also found in some other coronaviruses, e.g. SARS-CoV and MERS-CoV. The occupancy of the FA site by linoleic acid (LA) reduces infectivity by 'locking' the spike in a less infectious conformation. Here, we use dynamical-nonequilibrium molecular dynamics (D-NEMD) simulations to compare the allosteric responses of spike variants to LA removal. D-NEMD simulations show that the FA site is coupled to other functional regions of the protein, e.g. the receptor-binding motif (RBM), N-terminal domain (
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Allostery is a key driver of protein function and behavior in biological systems. Historically, allosteric regulation has been attributed to conformational and dynamic changes, mostly derived from well-structured regions of proteins. While the regulatory contributions of specific unstructured elements, such as catalytic loops near the active site, have been widely characterized, the role of distal, flexible loops remains poorly understood. Here, we investigate the allosteric protein chorismate mutase (CM), a homodimeric enzyme critical for the biosynthesis of aromatic amino acids. Although CM
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Dengue virus is the flavivirus that causes dengue fever, dengue hemorrhagic disease, and dengue shock syndrome, which are currently increasing in incidence worldwide. Dengue virus protease (NS2B-NS3pro) is essential for dengue virus infection and is thus a target of therapeutic interest. To date, attention has focused on developing active-site inhibitors of NS2B-NS3pro. The flat and charged nature of the NS2B-NS3pro active site may contribute to difficulties in developing inhibitors and suggests that a strategy of identifying allosteric sites may be useful. We report an approach that allowed u
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Aberrant dopamine (DA) signaling is associated with several psychiatric disorders, such as autism, bipolar disorder, addiction, and Parkinson's disease, and several medications that target the DA transporter (DAT) can induce or treat these disorders. In addition, psychostimulants, such as cocaine and D-amphetamine (AMPH), rely on the competitive interactions with the transporter's substrate binding site to produce their rewarding effects. Agents that exhibit noncompetitive, allosteric modulation of DAT remain an important topic of investigation due to their potential therapeutic applications.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования