Trichomonas vaginalis is the causative agent of the most prevalent, non-viral sexually transmitted infectious disease, yet treatment options are limited to three nitroheterocyclic antimicrobials of the same drug class, and resistance to these agents is a manifest clinical problem. The 20S proteasome is a validated new drug target against T. vaginalis, but inhibitors of the proteasome complex have so far only shown modest selectivity over human cells. We screened a library of 373 diverse peptide inhibitors with different reactive warheads against diverse T. vaginalis strains in a growth and sur
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The ongoing therapeutic revolution in multiple myeloma care can be traced to the turn of the millennium with the unanticipated discovery in 1999 that the cereblon binding small molecule thalidomide had profound clinical effectiveness and, simultaneously, the emergence of a new class of targeted therapies inhibiting the proteasome, both of which ultimately target ubiquitinated protein degradation. These contemporaneous discoveries forever changed the landscape of multiple myeloma care, substantially extending survival. Foreshadowing this seismic change, Nobel Prize winning work on the proteasom
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Proteasome inhibitors have become the standard of care for multiple myeloma (MM). Blocking protein degradation particularly perturbs the homeostasis of short-lived polypeptides such as transcription factors and epigenetic regulators. To determine how proteasome inhibitors directly impact gene regulation, we performed an integrative genomics study in MM cells. We discovered that proteasome inhibitors reduce the turnover of DNA-associated proteins and repress genes necessary for proliferation through epigenetic silencing. Specifically, proteasome inhibition results in the localized accumulation
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Neonatal brachial plexus injury (NBPI) causes disabling and incurable contractures, or limb stiffness, which result from proteasome-mediated protein degradation impairing the longitudinal growth of neonatally denervated muscles. We recently showed in a mouse model that the 20S proteasome inhibitor, bortezomib, prevents contractures after NBPI. Given that contractures uniquely follow neonatal denervation, the current study tests the hypothesis that proteasome inhibition during a finite window of neonatal development can prevent long-term contracture development. Following neonatal forelimb dene
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Ubiquitin Specific Protease (USP)-13 is a de-ubiquitinase member of the cysteine-dependent protease superfamily that cleaves ubiquitin off protein substrates to reverse ubiquitin-mediated protein degradation. Several findings implicate USPs in neurodegeneration. Ubiquitin targets proteins to major degradation pathways, including the proteasome and the lysosome. In melanoma cells, USP13 regulates the degradation of several proteins primarily via ubiquitination and de-ubiquitination. However, the significance of USP13 in regulating protein clearance in neurodegeneration is largely unknown. This
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАОбзорПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The 19S regulatory particle (RP) associates with the 20S core particle (CP) to form the 26S proteasome, an evolutionarily conserved holoenzyme that plays key roles in both physiological and pathological processes. Proteasome inhibitors that target the catalytic subunits within the 20S have proven to be valuable research tools and therapeutics for various cancers. Herein we report the discovery of rapaprotin, a 26S proteasome assembly inhibitor from our natural product-inspired hybrid macrocycle rapafucin library. Rapaprotin induces apoptosis in both myeloma and leukemia cell lines. Genome-wide
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Malaria remains a critical global health challenge, with increasing resistance to frontline therapies necessitating novel drug targets. The proteasome has emerged as a promising target for antimalarial drug discovery. This study describes efforts to optimize a series of species-selective reversible inhibitors targeting the Plasmodium falciparum 20S proteasome. Starting from the carboxypiperidine scaffold identified through a high-throughput viability screen, we conducted iterative structure-activity relationship studies, leading to the development of highly potent and selective inhibitors with
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Immunoproteasomes regulate the degradation of ubiquitin-coupled proteins and generate peptides that are preferentially presented by MHC class I. Mutations in immunoproteasome subunits lead to immunoproteasome dysfunction, which causes proteasome-associated autoinflammatory syndromes (PRAAS) characterized by nodular erythema and partial lipodystrophy. It remains unclear, however, how immunoproteasome dysfunction leads to inflammatory symptoms. Here, we established mice harboring a mutation in Psmb8 (Psmb8-KI mice) and addressed this question. Psmb8-KI mice showed higher susceptibility to imiqui
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Introduction: The proteasome is a multi-subunit enzyme complex responsible for the turnover of short-lived, abnormal or damaged proteins in eukaryotic cells. As organisms that undergo rapid growth and cell division, protozoan parasites exist on the knife-edge of proteotoxic catastrophe and thus rely heavily on their protein quality control machinery for survival. Because of this, the proteasome has recently emerged as a desirable drug target.Area covered: This review focuses on efforts to identify protozoan parasite-specific proteasome inhibitors using substrate profiling, library screening, a
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАОбзорПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Proteasomes are the main non-lysosomal, multicatalytic proteinase complexes involved in the degradation of most intracellular proteins and in numerous cell processes. Studies from isolated cell models indicate that agents that induce oxidative stress may also damage proteasomes. Similarly, continuous oxidative stress during cell aging may impair proteasome activity. In ischemia-reperfusion models of organ injury, proteasomes may be involved in several ways. First, proteasomes were found to be targets of ischemia-reperfusion injury of the brain and heart. Second, proteasome activity increased i
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Analysis of the amount of oxidatively damaged proteins in placenta proteins from normal pregnancies and pre-eclampsia revealed a relative increase of about 30 per cent of damaged proteins in pre-eclamptic placenta. Previous work has demonstrated that these cell- and tissue-damaging oxidatively stressed proteins are metabolized particularly by the 20S proteasome. Evaluation of the proteasomal activity revealed a significantly reduced proteasome function in pre-eclamptic placenta by about 30 per cent, suggesting that the accumulation of oxidatively damaged proteins in pre-eclampsia is associated
Сравнительное исследованиеСтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
With increasing reports of resistance to artemisinins and artemisinin-combination therapies, targeting the Plasmodium proteasome is a promising strategy for antimalarial development. We recently reported a highly selective Plasmodium falciparum proteasome inhibitor with anti-malarial activity in the humanized mouse model. To balance the permeability of the series of macrocycles with other drug-like properties, we conducted further structure-activity relationship studies on a biphenyl ether-tethered macrocyclic scaffold. Extensive SAR studies around the P1, P3, and P5 groups and peptide backbon
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The ubiquitin-proteasome system (UPS) plays an important role in the cellular processes for protein quality control and homeostasis. Dysregulation of the UPS has been implicated in numerous diseases, including cancer. Indeed, components of UPS are frequently mutated or abnormally expressed in various cancers. Since Bortezomib, a proteasome inhibitor, received FDA approval for the treatment of multiple myeloma and mantle cell lymphoma, increasing numbers of researchers have been seeking drugs targeting the UPS as a cancer therapeutic strategy. Here, we introduce the essential component of UPS,
СтатьяОбзорПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Therapeutics with novel modes of action and a low risk of generating resistance are urgently needed to combat drug-resistant Plasmodium falciparum malaria. Here, we report that the peptide vinyl sulfones WLL-vs (WLL) and WLW-vs (WLW), highly selective covalent inhibitors of the P. falciparum proteasome, potently eliminate genetically diverse parasites, including K13-mutant, artemisinin-resistant lines, and are particularly active against ring-stage parasites. Selection studies reveal that parasites do not readily acquire resistance to WLL or WLW and that mutations in the β2, β5 or β6 subunits
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The destruction of proteins via the ubiquitin-proteasome system is a multi-step, complex process involving polyubiquitination of substrate proteins, followed by proteolytic degradation by the macromolecular 26S proteasome complex. Inhibitors of the proteasome promote the accumulation of proteins that are deleterious to cell survival, and represent promising anti-cancer agents. In multiple myeloma and mantle cell lymphoma, treatment with the first-generation proteasome inhibitor, bortezomib, or the second-generation inhibitor, carfilzomib, has demonstrated significant therapeutic benefit in hum
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаОбзорПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
In May 2003, the US Food and Drug Administration (FDA) granted accelerated approval for the use of the first-in-class proteasome inhibitor bortezomib as a third-line therapy in multiple myeloma, and the European Union followed suit a year later. Bortezomib has subsequently been approved for multiple myeloma as a second-line treatment on its own and as a first-line therapy in combination with an alkylating agent and a corticosteroid. Furthermore, bortezomib has also been approved as a second-line therapy for mantle cell lymphoma. In this chapter, the focus is on the current clinical research on
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Over the past decade, the role of the ubiquitin-proteasome system (UPS) has been the subject of numerous studies to elucidate its role in cardiovascular physiology and pathophysiology. There have been many advances in this field including the use of proteomics to achieve a better understanding of how the cardiac proteasome is regulated. Moreover, improved methods for the assessment of UPS function and the development of genetic models to study the role of the UPS have led to the realization that often the function of this system deviates from the norm in many cardiovascular pathologies. Hence,
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Neuromuscular disorders (NMDs) affect 1 in 3000 people worldwide. There are more than 150 different types of NMDs, where the common feature is the loss of muscle strength. These disorders are classified according to their neuroanatomical location, as motor neuron diseases, peripheral nerve diseases, neuromuscular junction diseases, and muscle diseases. Over the years, numerous studies have pointed to protein homeostasis as a crucial factor in the development of these fatal diseases. The ubiquitin-proteasome system (UPS) plays a fundamental role in maintaining protein homeostasis, being involve
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The remarkable and problematic capacity of Mycobacterium tuberculosis to persist in the host is dependent on a functional 20S proteasome that is structurally and functionally analogous to its mammalian counterpart. It has been proposed that this enzyme is critical for the bacterium's adaptive response to a variety of stressors in the host. Here, we report the structure of a rationally designed and species-selective inhibitor of the Mtb 20S proteasome in complex with the enzyme. The inhibitor was inspired by the syringolin natural products-covalent proteasome inhibitors that mimic a substrate.
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
INTRODUCTION: Tuberculosis (TB), caused by Mycobacterium tuberculosis (Mtb), remains a major public health challenge. In this study, the Mtb proteasome was targeted as a promising site for novel drug development.
METHODS: A total of 190,295 natural compounds from the ZINC database were screened using a systematic approach involving Lipinski's rule of five, SwissADME, pkCSM analysis, PyRx, and molecular dynamics simulation to identify potential drug candidates.
RESULTS: Finally, five compounds, namely, ZINC14688701, ZINC299835179, ZINC14638395, ZINC299839873, and ZINC14638400, were identified
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования