Alzheimer's disease (AD) requires the discovery of new therapeutic targets, but traditional molecular docking methods for virtual screening are often computationally expensive. This study introduces PhysDual-GCN, a physics-informed graph neural network designed to approximate docking-derived binding affinity scores for DYRK2, an understudied yet biologically relevant target in Alzheimer's disease (AD). The model jointly processes ligand molecular graphs and a sequence-based graph representation of DYRK2, while explicitly incorporating Coulomb and Lennard-Jones interaction terms as analytical p
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Microtubule-associated protein tau is found to be accumulated and aggregated in the brains of individuals with Alzheimer's disease and related tauopathies. Dual-specificity tyrosine-phosphorylation regulated kinase 1A (Dyrk1A) is overexpressed in Down syndrome and may play a critical role in the early onset of tau pathology in this disease. To investigate the effect of Dyrk1A on tau expression, we co-expressed different isoforms of tau with Dyrk1A in HEK-293FT cells and measured the mRNA and protein levels of tau using RT-PCR and Western blots, respectively. We further investigated the mechani
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND/AIM: We previously identified KS40008 (4-(3-(4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzene-1,2-diol), a novel inhibitor of dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase family (DYRK) 1A/B, which exhibited high enzymatic activity and cell proliferation-inhibitory effects in colorectal cancer (CRC) cell lines. In the present study, we aimed to elucidate the antitumor mechanisms of KS40008.
MATERIALS AND METHODS: To assess the cytotoxicity of KS40008, we utilized a human cell line and organoid model and performed a CCK-8 assay and real-time cell analysis. Mitoch
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Neurological disorders, including Down syndrome, Alzheimer's disease, and autism spectrum disorders, involve intricate disruptions in brain function and development. DYRK1A (Dual-Specificity Tyrosine Phosphorylation-Regulated Kinase 1A) has become an essential target in these diseases because it helps neurons grow, differentiate, and change shape. Overexpression of DYRK1A is connected to problems with neurodevelopment, memory loss, and tauopathies, which makes it an essential target for therapy. Therefore, inhibiting the DYRK1A protein aids in maintaining the normal brain molecular mechanism.
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Down syndrome is characterized by premature aging and dementia with neurological features that mimic those found in Alzheimer's disease. This pathology in Down syndrome could be related to inflammation, which plays a role in other neurodegenerative diseases. We previously found a link between the NFkB pathway, long considered a prototypical proinflammatory signaling pathway, and the dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A (DYRK1A). DYRK1A is associated with early onset of Alzheimer's disease in Down syndrome patients. Here, we sought to determine the role of DYRK1A on reg
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The relationship between gene dosage imbalance and phenotypes associated with Trisomy 21, including the etiology of abnormal bone phenotypes linked to Down syndrome (DS), is not well understood. The Ts65Dn mouse model for DS exhibits appendicular skeletal defects during adolescence and adulthood but the developmental and genetic origin of these phenotypes remains unclear. It is hypothesized that the postnatal Ts65Dn skeletal phenotype originates during embryonic development and results from an increased Dyrk1a gene copy number, a gene hypothesized to play a critical role in many DS phenotypes.
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Tauopathies are a class of nearly 20 neurodegenerative diseases, classified into primary and secondary tauopathies. Alzheimer's disease (AD) is a type of secondary tauopathy in which abnormal phosphorylation of tau proteins takes place, which is linked to the kinase activity of dual-specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A (DYRK1A). Overexpression of DYRK1A hyperphosphorylates the tau protein, leading to its aggregation. Inhibiting DYRK1A activity can be a promising strategy to prevent tau hyperphosphorylation. In this study, we conducted a virtual screening of natural bioactiv
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
There is a critical need for new treatment approaches that can slow or prevent the progression of Alzheimer's disease (AD). Targets that act simultaneously on multiple relevant pathways could have significant therapeutic potential. Dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A (Dyrk1a) phosphorylates both amyloid precursor protein (APP) and tau. Dyrk1a is upregulated in post-mortem brains of AD patients, and such elevated expression is associated with cognitive deficits. We previously demonstrated that small molecule inhibition of Dyrk1 is well-tolerated and reduces amyloid pla
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Down syndrome (DS) is characterised by abnormal cognitive and motor development, and later in life by progressive Alzheimer's disease (AD)-like dementia, neuropathology, declining motor function and shorter life expectancy. It is caused by trisomy of chromosome 21 (Hsa21), but how individual Hsa21 genes contribute to various aspects of the disorder is incompletely understood. Previous work has demonstrated a role for triplication of the Hsa21 gene DYRK1A in cognitive and motor deficits, as well as in altered neurogenesis and neurofibrillary degeneration in the DS brain, but its contribution to
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Chronic neuroinflammation and accumulation of phosphorylated Tau (pTau) are hallmark features of several neurodegenerative diseases and are also observed in some individuals who have sustained traumatic brain injury (TBI). Notably, more than 70 % of patients presenting to emergency departments with mild TBI (Glasgow Coma Score of 13-15) exhibit neuropathological alterations despite a normal sensorium, and up to half experience prolonged post-injury symptoms. Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A (DYRK1A) is a serine/threonine protein kinase that contributes to tau phosp
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
KRAS G12D is the most frequent RAS mutation in pancreatic cancer (PC). Recently, small molecule inhibitors like MRTX1133, which target KRAS G12D, have shown efficacy in inhibiting PC growth. However, the development of intrinsic and acquired resistance to these inhibitors has been observed, necessitating the identification of novel therapeutic targets. In this study, we first reported that dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A (DYRK1A) could modulate the level of KRAS G12D-GTP depending on its phosphatase activity, and its knockdown could inhibit the hyperactivation of
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
DYRK1A (Dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation regulated kinase 1A) is a dosage-sensitive gene whose expression must be tightly regulated to support normal development. This is supported by studies in animal models which demonstrate that both insufficient and excessive DYRK1A/Dyrk1a activity can impair development across multiple organ systems. In humans, both gain and loss-of-function alterations can disrupt the levels of DYRK1A, leading to structural birth defects and neurodevelopmental disorders. For example, DYRK1A haploinsufficiency causes DYRK1A syndrome, marked by intellectual di
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MicroRNAs (miRs) are a class of single-stranded, non-coding RNAs of about 22 nucleotides in length. Increasing evidence implicates miRs in myocardial disease processes. Here we show that miR-199b is a direct calcineurin/NFAT target gene that increases in expression in mouse and human heart failure, and targets the nuclear NFAT kinase dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation regulated kinase 1a (Dyrk1a), constituting a pathogenic feed forward mechanism that affects calcineurin-responsive gene expression. Mutant mice overexpressing miR-199b, or haploinsufficient for Dyrk1a, are sensitized t
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The highly conserved dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A (Dyrk1A) plays crucial roles during central nervous system development and homeostasis. Furthermore, its hyperactivity is considered responsible for some neurological defects in individuals with Down syndrome. We set out to establish a zebrafish model expressing human Dyrk1A that could be further used to characterize the interaction between Dyrk1A and neurological phenotypes. First, we revealed the prominent expression of dyrk1a homologs in cerebellar neurons in the zebrafish larval and adult brains. Overexpress
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Alzheimer, the fourth leading cause of death embodies a key responsible event including formation of β-amyloid protein clustering to amyloid plaque on blood vessels. The origin of above events is Amyloid precursor protein (APP) which is an integral membrane protein known for its function in synapses formation. Modern research had proposed that the over expression of DYRK1A (Dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase1A, a family of protein kinases, positioned within the Down's syndrome critical region (DSCR) on human chromosome 21causes phosphorylation of APP protein resulting i
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Untangling the most selective kinase inhibitors via pharmacological intervention remains one of the challenging affairs to date. In accordance to this drift, herein we describe the design and synthesis of a set of new heterocyclic analogs consisting of 6,7-dimethyl Quinoxaline, appended to a connector, employing Schiff base strategy (Compounds I-IX). The compounds were characterized by various spectroscopic techniques and the kinase inhibition assay were performed on few prime members of the CMGC family namely the GSK3β, DYRK1A and CLK1 receptors, respectively, that have been known to be direc
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Down syndrome (DS) phenotypes result from the overexpression of several dosage-sensitive genes. The DYRK1A (dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation regulated kinase 1A) gene, which has been implicated in the behavioral and neuronal alterations that are characteristic of DS, plays a role in neuronal progenitor proliferation, neuronal differentiation and long-term potentiation (LTP) mechanisms that contribute to the cognitive deficits found in DS. The purpose of this study was to evaluate the effect of Dyrk1A overexpression on the behavioral and cognitive alterations in the Ts65Dn (TS) mou
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Down syndrome (DS) is the most common genetic defect correlated with mental retardation and delayed development. The specific genes responsible for these phenotypic alterations have not yet been defined. Dyrk1A (dual-specificity tyrosine-phosphorylated and regulated kinase 1A), the human ortholog of the Drosophila minibrain gene (mnb), maps to the Down syndrome critical region of human chromosome 21 and is overexpressed in Down syndrome fetal brain. In Drosophila, minibrain is involved in postembryonic neurogenesis. In human, DYRK1A encodes a serine-threonine kinase but despite its potential i
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Dual-specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A (DYRK1A), located within the Down syndrome critical region and implicated in Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD), and context-dependent cancer biology, represents a high-value yet challenging therapeutic target. This review compiles comprehensive structure-activity relationship (SAR) insights essential for medicinal chemists designing selective DYRK1A inhibitors. We detail the molecular architecture of the ATP-binding pocket of DYRK1A, key regulatory residues (Lys188, Phe238, Glu239, Leu241), and structure-function re
СтатьяОбзорПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Extracellular amyloid plaques made of Amyloid-β (Aβ) derived from amyloid precursor protein (APP) is one of the major neuropathological hallmarks of Alzheimer's disease (AD). There are three major isoforms of APP, APP770, APP751, and APP695 generated by alternative splicing of exons 7 and 8. Exon 7 encodes the Kunitz protease inhibitor (KPI) domain. Its inclusion generates APP isoforms containing KPI, APPKPI+, which is elevated in AD and Down syndrome (DS) brains and associated with increased Aβ deposition. Dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A (Dyrk1A) phosphorylates m
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.