MedElevator
Войти в исследования Аденовиральное выражение G2019S LRRK2 вызывает стратальную патологию в зависимости от киназы в крысиной модели болезни Паркинсона.
Аннотация
Мутации в гене 2 (LRRK2), богатом лейцинами, вызывают болезнь Паркинсона (PD). LRRK2 содержит функциональные GTPase и киназы. Наиболее часто встречающаяся мутация G2019S усиливает киназную активность LRRK2 in vitro, в то время как выражение G2019S LRRK2 в культивированных нейронах вызывает токсичность в зависимости от киназы. Эти наблюдения указывают на потенциальную роль киназной активности в связанных с LRRK2 PD. Недавно мы разработали новую грызуновую модель PD с прогрессивным нейродегенерацией, вызванной аденовальным выражением G2019S LRRK2. В настоящем исследовании мы дополнительно охарактеризуем эту модель LRRK2 и определим значение активности киназы для LRRK2-посредованного нейродедагенерации. Векторы рекомбинантных человеческих аденовиров были использованы для доставки людей диких типов, G2019S или киназных неактивных G2019S/D1994N LRRK2 в крысиный стриатум. В регионе, где белок LRRK2 обычно обогащается в млекопитающем мозге, была проведена оценка зависимой от LRRK2 патологии. Варианты LRRK2 человека четко выражаются по всему стриатуму крысы. Выражение G2019S LRRK2 выборочно вызывает накопление нейронных Ubriquitin-позитивных соединений, сопровождаемое дегенерацией неврита и измененным распределением аксоновых фосфорилированных нейрофилей. Важно то, что внедрение киназной неактивной мутации (G2019S/D1994N) полностью улучшает патологические последствия G2019S LRRK2 в стриатуме, поддерживающем механизм, зависящий от киназы активности, для этой связанной с PD мутации. В совокупности наше исследование позволяет дополнительно прояснить патологические последствия мутации G2019S в мозгу млекопитающих и поддерживает развитие ингибиторов киназы в качестве потенциального терапевтического подхода к лечению связанных с LRRK2 и PD. Эта аденовальная грызуновая модель является важным инструментом для разъяснения молекулярной основы нейродегенерации LRRK2-посредованно.
Название и аннотация на языке оригинала
Adenoviral-mediated expression of G2019S LRRK2 induces striatal pathology in a kinase-dependent manner in a rat model of Parkinson's disease.
Mutations in the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gene cause late-onset, autosomal dominant Parkinson's disease (PD). LRRK2 contains functional GTPase and kinase domains. The most common G2019S mutation enhances the kinase activity of LRRK2 in vitro whereas G2019S LRRK2 expression in cultured neurons induces toxicity in a kinase-dependent manner. These observations suggest a potential role for kinase activity in LRRK2-associated PD. We have recently developed a novel rodent model of PD with progressive neurodegeneration induced by the adenoviral-mediated expression of G2019S LRRK2. In the present study, we further characterize this LRRK2 model and determine the contribution of kinase activity to LRRK2-mediated neurodegeneration. Recombinant human adenoviral vectors were employed to deliver human wild-type, G2019S or kinase-inactive G2019S/D1994N LRRK2 to the rat striatum. LRRK2-dependent pathology was assessed in the striatum, a region where LRRK2 protein is normally enriched in the mammalian brain. Human LRRK2 variants are robustly expressed throughout the rat striatum. Expression of G2019S LRRK2 selectively induces the accumulation of neuronal ubiquitin-positive inclusions accompanied by neurite degeneration and the altered distribution of axonal phosphorylated neurofilaments. Importantly, the introduction of a kinase-inactive mutation (G2019S/D1994N) completely ameliorates the pathological effects of G2019S LRRK2 in the striatum supporting a kinase activity-dependent mechanism for this PD-associated mutation. Collectively, our study further elucidates the pathological effects of the G2019S mutation in the mammalian brain and supports the development of kinase inhibitors as a potential therapeutic approach for treating LRRK2-associated PD. This adenoviral rodent model provides an important tool for elucidating the molecular basis of LRRK2-mediated neurodegeneration.
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.