Cell reports · 2020
Senescence Induced by BMI1 Inhibition Is a Therapeutic Vulnerability in H3K27M-Mutant DIPG.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Balakrishnan Ilango, Danis Etienne, Pierce Angela, Madhavan Krishna, Wang Dong, Dahl Nathan, Sanford Bridget, Birks Diane K, Davidson Nate, Metselaar Dennis S, Meel Michaël Hananja, Lemma Rakeb, Donson Andrew, Vijmasi Trinka, Katagi Hiroaki, Sola Ismail, Fosmire Susan, Alimova Irina, Steiner Jenna, Gilani Ahmed, Hulleman Esther, Serkova Natalie J, Hashizume Rintaro, Hawkins Cynthia, Carcaboso Angel M, Gupta Nalin, Monje Michelle, Jabado Nada, Jones Kenneth, Foreman Nicholas, Green Adam, Vibhakar Rajeev, Venkataraman Sujatha
Аннотация
Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) is an incurable brain tumor of childhood characterized by histone mutations at lysine 27, which results in epigenomic dysregulation. There has been a failure to develop effective treatment for this tumor. Using a combined RNAi and chemical screen targeting epigenomic regulators, we identify the polycomb repressive complex 1 (PRC1) component BMI1 as a critical factor for DIPG tumor maintenance in vivo. BMI1 chromatin occupancy is enriched at genes associated with differentiation and tumor suppressors in DIPG cells. Inhibition of BMI1 decreases cell self-renewal and attenuates tumor growth due to induction of senescence. Prolonged BMI1 inhibition induces a senescence-associated secretory phenotype, which promotes tumor recurrence. Clearance of senescent cells using BH3 protein mimetics co-operates with BMI1 inhibition to enhance tumor cell killing in vivo.